Zkouška The Swedish Essential Tremor (SWEET). (SWEET)

ÚČEL A CÍLE

• Cíl 1 – Zhodnotit účinek hluboké mozkové stimulace (DBS) vs. nejlepší lékařská léčba u esenciálního třesu (ET) v randomizované, jednoduše zaslepené kontrolované studii.
• Cíl 2 - Porovnat účinek DBS ve stanoveném cíli ve ventrolaterálním (VL)-thalamu/nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) a v novém cíli v zadní subtalamické oblasti (PSA)/kaudální Zona incerta (cZi).
• Cíl 3 - Zmapovat cílovou oblast ve VL-thalamu a PSA z hlediska účinků a vedlejších účinků stimulace za účelem identifikace a vymezení optimálního cíle.
• Cíl 4 - Zhodnotit dlouhodobé účinky DBS na ET v longitudinálním nerandomizovaném hodnocení.

PRŮZKUM TERÉNU Hluboká mozková stimulace (DBS) V DBS jsou tenké kvadripolární elektrodové svody (se čtyřmi 1,5 mm dlouhými a 1,27 mm silnými kontakty, oddělenými mezerou 1,5 mm), připojené k neuropacemakeru, implantovány stereotaktickou technikou do centrálních částí mozek, kde je neuronální aktivita modulována elektrickým proudem. DBS způsobila revoluci v léčbě Parkinsonovy choroby a dalších pohybových poruch a dosud bylo operováno více než 150 000 pacientů. V současné době se objevují nové indikace a cíle.

Mnoho mozkových cílů podrobených DBS však není dobře definováno a jedním z hlavních problémů s DBS bude pravděpodobně vysoký počet neoptimálně umístěných elektrod s nedostatečným účinkem, nepřijatelnými vedlejšími účinky a nákladnými revizemi. Dále, i když se jedná o invazivní a vysoce náročnou terapii, většina klinických indikací DBS (kromě Parkinsonovy choroby a dystonie) není založena na důkazech. Jsou považovány za „zavedené léčby“ a často jsou poskytovány jako klinická léčba a nikoli v kontextu zkoušek nebo vědeckých studií.

DBS pro Essential Tremor ET je nejběžnější pohybová porucha dospělých s prevalencí asi 5 % v populaci nad 65 let. Z pacientů, kteří vyhledávají lékařskou péči, až 50 % nereaguje adekvátně na medikamentózní terapii.

Thalamus nucleus ventralis intermedius (Vim) je projekční strukturou cerebello-talamických vláken zprostředkovávajících třes. Vim byl tedy „zavedený“ cíl pro chirurgickou léčbu ET během éry thalamotomie, a když byl zaveden DBS a nahradil thalamotomii, byl Vim logicky cílem DBS pro třes. Údaje z posledních let však naznačují, že se nemusí jednat o stimulaci samotného Vimu, ale spíše, že stimulace ovlivňovala patologické třesové oscilace zprostředkované cerebello-thalamo-kortikálními projekcemi, lokalizovanými v PSA a caudální zona incerta (cZi ). Řada studií tedy prokázala, že kontakty elektrod, které zasahují do PSA, mají lepší účinek na třes než ty, které jsou umístěny více dorzálně-rostrálně ve Vimu. Tato subtalamická oblast, která se nachází bezprostředně ventrálně-kaudálně k Vimu, je zvláště hustá s cerebello-talamickými axony, které se rozptýlí do Vim. Stimulace tedy pravděpodobně zahrnuje více axonů v PSA než ve Vim, protože tyto axony v PSA tvoří tak říkajíc hrdlo třesu zprostředkujícího axonální dopravu. Je také pravděpodobné, že stimulace axonů spíše než stimulace jader ve skutečnosti ovlivňuje antidromní a ortodromní propagací více neuronů, a proto také účinněji mění oscilace třesu. Řada studií přímo zacílených na cZi také nedávno prezentovala výsledky příznivě srovnatelné s výsledky publikovanými pro Vim DBS.

Úroveň důkazů ohledně DBS v ET:

Vim ani cZi nejsou cíle založené na důkazech a neexistují žádné postupy DBS založené na důkazech pro ET (pouze důkazy úrovně IV), i když je to druhá nejčastější indikace pro DBS. Vim je však tradičně stanoveným cílem pro ET a tento postup je doporučen ve švédských doporučeních pro léčbu třesu.

Výsledky Vim DBS ET byly prokázány v řadě nekontrolovaných, většinou menších studií. Problém je v tom, že mnoho z těchto studií pravděpodobně obsahuje elektrody umístěné naslepo v PSA36 a že skutečné umístění aktivních elektrodových kontaktů svodu DBS se bere v úvahu jen zřídka. Dále v mnoha zprávách chybí předoperační výchozí stav a výsledky jsou často uváděny heterogenním způsobem, což ztěžuje srovnání mezi různými studiemi. Pokud jde o cZi DBS, s výjimkou našich vlastních studií, výsledky cZi DBS u 33 pacientů byly prezentovány v pěti malých a nerandomizovaných studiích. Pokud jde o relativní přednosti těchto dvou cílů, dříve jsme prezentovali snížení třesu o 86 % po cZi, ve srovnání s pouze 60 % u Vim4, a prokázali jsme, že kontakty elektrod s nejlepším účinkem v tom, co se nazývalo Vim, byly často umístěny v PSA. Dále existuje nedostatek dlouhodobých údajů týkajících se obou cílů.

Identifikace cíle v mozku u jednotlivého pacienta V nedávné studii 28 000 výkonů představovaly revize elektrod až jednu třetinu všech výkonů DBS. Je pravděpodobné, že nesprávně umístěné elektrody kvůli potížím s identifikací cíle jsou jednou z hlavních příčin vysvětlujících špatný výsledek DBS pro poruchy pohybu.

Existuje řada různých způsobů, jak lze cíl identifikovat. Dokonce i pro mozkové cíle, které lze vizuálně identifikovat na MRI, se některá centra spoléhají většinou na statistické souřadnice cílů založené na anatomických atlasech, ale to může mít za následek špatně umístěné elektrody kvůli významným interindividuálním rozdílům v anatomii. Pokud však jde o Vim, identifikace tohoto cíle ve vztahu k komorovým orientačním bodům je nutností, protože Vim nelze jako takový zobrazit na MRI.

V současné době se 60 % center spoléhá na mikroelektrodový záznam (MER), aby bylo možné identifikovat cíl u jednotlivého pacienta. Jedná se o invazivní neurofyziologickou metodu vyžadující značné prostředky. Je také spojena se zvýšeným rizikem krvácení, protože zahrnuje zavedení několika ostrých kanyl a elektrod do cílové oblasti. Třetí metodou je vizuální anatomické zacílení, kdy se cíl identifikuje na MRI pacienta buď přímo, nebo ve vztahu k viditelným velmi blízce souvisejícím orientačním bodům (obr. 2). V průběhu let jsme významně přispěli k vývoji této poslední metody, jak pokud jde o pallidum, STN a cZi. Bohužel tato metoda vyžaduje vysokou míru oddanosti a spoléhá se do značné míry na osobní zkušenost. Vědecky podložené pokyny vymezující cílové oblasti a identifikující optimální cíl snadno neexistují.

Společné pro všechny různé metody je, že se normálně vyžaduje, aby byl pacient během operace vzhůru, aby bylo možné provést intraoperační testování účinku/nežádoucích účinků, i když někteří dnes provádějí zákrok v celkové anestezii týkající se některých cílů. Pokud by mohly být mozkové cíle identifikovány s vysokou mírou jistoty a poloha elektrody v tomto cíli mohla být ověřena během operace, pak by již nebylo nutné mít pacienty během operace vzhůru.

Identifikace a vymezení optimálních cílů Literatura týkající se optimálního cílového bodu/objemu pro různé cíle je překvapivě skromná. Nejběžnější cíl, subtalamické jádro (STN), je také nejvíce studován v této problematice, ale účinek byl hodnocen ve vztahu k umístění elektrody u ne více než 260 pacientů v celkem 13 různých studiích. Je zajímavé, že většina těchto studií zjistila, že nejlepšího účinku není dosaženo v samotné cílové struktuře, ale v jiné sousední struktuře, více rostrální části Zona incerta překrývající STN. Totéž platí o několika studiích thalamické chirurgie třesu, kde většina prokázala, že nejlepšího účinku je dosaženo při kontaktech mimo cíl thalamu, v PSA. Pokud jde o další cíle/indikace, literatura je ještě omezenější.

Stávající studie dále brzdí heterogenita metod. Často se nehlásí skutečné umístění elektrody, ale zamýšlené. I když je nahlášena skutečná poloha, je nejčastěji prezentována podle vzdálených orientačních bodů, i když bylo zaměření provedeno vizuálně, což je značný problém s ohledem na variabilitu mezi jednotlivci. Dále, i když se použité stimulační parametry mohou značně lišit, a tudíž elektrický proud ovlivňuje různé sousední struktury, toto se prakticky nikdy nebere v úvahu.

DBS pro ET – Závěry a cíl DBS pro ET tedy není terapií založenou na důkazech a totéž platí pro obě cílové oblasti používané pro ET. Relativní přednosti různých použitých cílů nebyly jasně prokázány a jednotlivé cíle nejsou dobře vymezeny. Je tedy potřeba tyto problémy řešit.

Přehled – Co budeme studovat? Účinek DBS na ET bude hodnocen v multicentrické studii zahrnující 100 pacientů randomizovaných k okamžitému chirurgickému zákroku (skupina A) nebo pouze nejlepšímu lékařskému ošetření (podle rozhodnutí neurologa pohybových poruch, s několika výjimkami, které budou pravděpodobně identické s jejich současnou medikací) s odloženou operací po 6 měsících, pokud je stále potřeba /indikováno (skupina B). Primárním výsledkem je redukce třesu měřená pomocí Essential tremor rating scale11 (ETRS), se zaměřením na položky 5/6 (třes ruky) & 11-14 (funkce ruky), na začátku před operací a po 6 měsících. Sekundární výstup zahrnuje základní hodnotící stupnici třesu (TETRAS), kvalitu života měřenou pomocí QUEST a spotřebu elektrické energie18. Po 6 měsících je skupina B provozována - jak je uvedeno - a skupina A a B jsou poté hodnoceny jako jedna skupina pro dlouhodobé účinky a analýzy umístění elektrod. Elektrody budou u všech pacientů zavedeny s trajektorií vyvinutou pro tuto studii umožňující stimulaci jak ve zavedeném a tradičně používaném cíli Vim, tak i v novém cíli cZi. Každý kontakt bude individuálně hodnocen z hlediska místa, účinků a vedlejších účinků ve vztahu k parametrům stimulace. To se provádí za účelem a) porovnání obou cílů, ale co je důležitější, b) vytvoření mapy celé oblasti s identifikací/vytyčením optimálního cílového bodu/objemu. Doba potřebná k shromáždění 100 pacientů se odhaduje na 2,5 - 3 roky.

Studovat design:

• Krok 1 je navržen jako randomizovaná kontrolovaná studie s cílem porovnat účinek DBS (skupina A) a lékařské léčby (skupina B) na ET (cíl 1).

• V kroku 2 - 4 jsou operováni pacienti ve skupině A a skupiny A a B jsou spojeny do jedné skupiny.

  • Krok 2 – všechny kontakty elektrod jsou individuálně analyzovány s ohledem na chronické a akutní stimulační účinky ve vztahu k jejich umístění buď ve Vim nebo cZi, aby se rozhodlo, který cíl je účinnější (Cíl 2).
  • Krok 3 - Účinky a vedlejší účinky s ohledem na pole stimulace jsou analyzovány ve vztahu k sousedním strukturám za účelem zmapování celé oblasti a vytyčení optimálních cílových bodů (Cíl 3).
  • Krok 4 - Dlouhodobý účinek je hodnocen v nerandomizované longitudinální studii po 1, 3, 5, 10 letech (cíl 4).

Velikost vzorku a výkon:

V kroku 1 s intervalem spolehlivosti 95 % a očekávaným zlepšením 85 % v chirurgické skupině a žádné (nebo alespoň < 25 %) v lékařské skupině, pokud jde o kontralaterální položky 5/6 a 11-14, je dosaženo výkonu 100 %. V kroku 2, s očekávaným zlepšením 85 % u jednoho cíle a 60 % u druhého, je dosaženo síly 98 %. Vysoký počet pacientů je však nezbytný pro krok 3, mapování oblasti, aby bylo zajištěno dobré pokrytí periferie (délka povrchu kontaktní nosné elektrody 7,5 mm, očekávaná střední nenáhodná zamýšlená odchylka od cílového bodu ( jak je definováno ve studii) 1 mm, očekávaná průměrná náhodná odchylka od zamýšleného cílového bodu 1,5 mm). Na základě předchozích zkušeností se předpokládá ztráta méně než 5 % pacientů během sledování, což bude mít nevýznamný vliv na výkon.