Die schwedische Essential Tremor (SWEET)-Studie (SWEET)

ZWECK UND ZIELE

• Ziel 1 - Bewertung der Wirkung der tiefen Hirnstimulation (THS) im Vergleich zur besten medizinischen Behandlung bei essentiellem Tremor (ET) in einer randomisierten, einfach verblindeten, kontrollierten Studie.
• Ziel 2 – Vergleich der Wirkung von DBS im etablierten Ziel im ventrolateralen (VL)-Thalamus/ Nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) und in einem neuen Ziel im hinteren subthalamischen Bereich (PSA)/kaudale Zona incerta (cZi).
• Ziel 3 – Kartierung des Zielgebiets im VL-Thalamus und PSA in Bezug auf Wirkungen und Nebenwirkungen der Stimulation, um das optimale Ziel zu identifizieren und abzugrenzen.
• Ziel 4 – Bewertung der Langzeitwirkungen von DBS für ET in einer längsschnittlichen, nicht-randomisierten Bewertung.

ÜBERBLICK ÜBER DAS GEBIET Tiefe Hirnstimulation (DBS) Bei der DBS werden dünne quadripolare Elektrodenleitungen (mit vier 1,5 mm langen und 1,27 mm dicken Kontakten, getrennt durch einen Abstand von 1,5 mm), die mit einem Neuroschrittmacher verbunden sind, mit stereotaktischer Technik in die zentralen Teile von implantiert das Gehirn, wo die neuronale Aktivität mit elektrischem Strom moduliert wird. DBS hat die Behandlung der Parkinson-Krankheit und anderer Bewegungsstörungen revolutioniert, und bisher wurden mehr als 150.000 Patienten operiert. Derzeit zeichnen sich neue Indikationen und Targets ab.

Viele der DBS unterzogenen Gehirnziele sind jedoch nicht gut definiert, und eines der Hauptprobleme bei DBS ist wahrscheinlich die hohe Anzahl suboptimal platzierter Elektroden mit mangelnder Wirkung, inakzeptablen Nebenwirkungen und kostspieligen Revisionen. Obwohl dies eine invasive und sehr ressourcenintensive Therapie ist, sind die meisten klinischen Indikationen für DBS (abgesehen von der Parkinson-Krankheit und Dystonie) nicht evidenzbasiert. Sie gelten als „etablierte Behandlungen“ und werden oft als klinische Behandlung und nicht im Rahmen von Studien oder wissenschaftlichen Studien angeboten.

DBS für Essential Tremor ET ist die häufigste Bewegungsstörung bei Erwachsenen mit einer Prävalenz von etwa 5 % in der Bevölkerung über 65 Jahren. Bis zu 50 % der Patienten, die einen Arzt aufsuchen, sprechen nicht ausreichend auf eine medikamentöse Therapie an.

Der Thalamuskern ventralis intermedius (Vim) ist die Projektionsstruktur der zerebello-thalamischen Fasern, die den Tremor vermitteln. Daher war Vim ein „etabliertes“ Ziel für die chirurgische Behandlung von ET während der Ära der Thalamotomie, und als DBS eingeführt wurde und die Thalamotomie ersetzte, war Vim logischerweise das Ziel für DBS für Tremor. Daten aus den letzten Jahren weisen jedoch darauf hin, dass es sich möglicherweise nicht um eine Stimulation des Vim selbst handelt, sondern dass die Stimulation die pathologischen Tremoroszillationen beeinflusst, die durch die zerebello-thalamus-kortikalen Projektionen vermittelt werden, die sich im PSA und der kaudalen Zona incerta (cZi ). So hat eine Reihe von Studien gezeigt, dass Elektrodenkontakte, die das PSA erreichen, eine bessere Wirkung auf Tremor haben als solche, die weiter dorsal-rostral im Vim liegen. Dieser subthalamische Bereich, der sich unmittelbar ventral-kaudal des Vim befindet, ist besonders dicht mit cerebello-thalamischen Axonen, die sich in den Vim ausbreiten. Es ist daher wahrscheinlich, dass die Stimulation mehr Axone im PSA als im Vim involviert, da diese Axone im PSA sozusagen einen Flaschenhals des axonalen Verkehrs darstellen, der den Tremor vermittelt. Es ist auch plausibel, dass die Stimulation von Axonen und nicht die Stimulation von Zellkernen durch antidrome und orthodrome Ausbreitung tatsächlich mehr Neuronen beeinflusst und daher auch Tremor-Oszillationen effizienter verändert. Eine Reihe von Studien, die direkt auf das cZi abzielen, haben kürzlich ebenfalls Ergebnisse vorgelegt, die sich positiv mit den für Vim DBS veröffentlichten Ergebnissen vergleichen lassen.

Evidenzgrad bezüglich DBS bei ET:

Weder Vim noch cZi sind evidenzbasierte Targets, und es gibt keine evidenzbasierten THS-Verfahren für ET (nur Evidenzgrad IV), obwohl dies die zweithäufigste Indikation für THS ist. Der Vim ist jedoch traditionell das etablierte Ziel für ET und das Verfahren wird in den schwedischen Richtlinien zur Behandlung von Tremor empfohlen.

Die Ergebnisse von Vim DBS ET wurden in einer Reihe von unkontrollierten, meist kleineren Studien nachgewiesen. Ein Problem besteht darin, dass viele dieser Studien wahrscheinlich Elektroden enthalten, die blind innerhalb des PSA platziert werden36, und dass die tatsächliche Position der aktiven Elektrodenkontakte der DBS-Elektrode selten berücksichtigt wird. Darüber hinaus fehlt vielen Berichten ein präoperativer Ausgangswert, und die Ergebnisse werden oft auf heterogene Weise berichtet, was einen Vergleich zwischen verschiedenen Studien erschwert. In Bezug auf cZi DBS wurden mit Ausnahme unserer eigenen Studien die Ergebnisse von cZi DBS bei 33 Patienten in fünf kleinen und nicht randomisierten Studien präsentiert. In Bezug auf die relativen Vorzüge der beiden Ziele haben wir zuvor eine Tremorreduktion von 86 % nach cZi präsentiert, verglichen mit nur 60 % beim Vim4, und gezeigt, dass die Elektrodenkontakte mit der besten Wirkung beim sogenannten Vim oft platziert wurden der PSA. Darüber hinaus gibt es zu beiden Zielen nur wenige Langzeitdaten.

Identifizieren des Gehirnziels beim einzelnen Patienten In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 28.000 Eingriffen machten Elektrodenrevisionen bis zu einem Drittel aller DBS-Eingriffe aus. Es ist wahrscheinlich, dass falsch platzierte Elektroden aufgrund von Schwierigkeiten bei der Identifizierung des Ziels eine der Hauptursachen für ein schlechtes Ergebnis bei DBS für Bewegungsstörungen sind.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie das Ziel identifiziert werden kann. Selbst für Gehirnziele, die im MRT visuell identifiziert werden können, verlassen sich einige Zentren hauptsächlich auf statistische Koordinaten der Ziele, die auf anatomischen Atlanten basieren, aber dies kann aufgrund erheblicher interindividueller Unterschiede in der Anatomie zu schlecht platzierten Elektroden führen. In Bezug auf das Vim ist jedoch die Identifizierung dieses Ziels in Bezug auf ventrikuläre Landmarken eine Notwendigkeit, da das Vim als solches in der MRT nicht sichtbar gemacht werden kann.

Aktuell setzen 60 % der Zentren auf die Mikroelektroden-Ableitung (MER), um das Target beim einzelnen Patienten zu identifizieren. Dies ist eine invasive neurophysiologische Methode, die erhebliche Ressourcen erfordert. Sie ist auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, da mehrere scharfe Kanülen und Elektroden in das Zielgebiet eingeführt werden müssen. Die dritte Methode ist das visuelle anatomische Targeting, bei dem das Ziel auf dem MRT des Patienten entweder direkt oder in Bezug auf sichtbare, sehr eng verwandte Orientierungspunkte identifiziert wird (Abbildung 2). Wir haben im Laufe der Jahre bedeutende Beiträge zur Entwicklung dieser letzten Methode geleistet, sowohl in Bezug auf Pallidum, STN als auch auf cZi. Leider erfordert diese Methode ein hohes Maß an Hingabe und ist in hohem Maße auf persönliche Erfahrungen angewiesen. Wissenschaftlich fundierte Richtlinien, die die Zielbereiche abgrenzen und das optimale Ziel identifizieren, sind nicht ohne weiteres vorhanden.

Allen unterschiedlichen Methoden ist gemeinsam, dass es normalerweise erforderlich ist, dass der Patient während der Operation wach ist, um eine intraoperative Testung der Wirkung/Nebenwirkung zu ermöglichen, auch wenn einige heute den Eingriff in Bezug auf einige der Ziele in Vollnarkose durchführen. Wenn die Gehirnziele mit einem hohen Maß an Sicherheit identifiziert werden könnten und die Elektrodenposition innerhalb dieses Ziels während der Operation verifiziert werden könnte, wäre es nicht länger notwendig, die Patienten während der Operation wach zu halten.

Identifizieren und Abgrenzen der optimalen Ziele Die Literatur zum optimalen Zielpunkt/Volumen für die verschiedenen Ziele ist überraschend dürftig. Das häufigste Ziel, der Nucleus subthalamicus (STN), ist auch das am besten untersuchte in dieser Frage, aber die Wirkung wurde in Bezug auf die Position der Elektrode bei nicht mehr als 260 Patienten in insgesamt 13 verschiedenen Studien bewertet. Interessanterweise haben die meisten dieser Studien herausgefunden, dass die beste Wirkung nicht in der Zielstruktur selbst erzielt wird, sondern in einer anderen angrenzenden Struktur, dem mehr rostralen Teil der Zona incerta, der über dem STN liegt. Dasselbe gilt für die wenigen Studien zur Thalamus-Chirurgie bei Tremor, wo die meisten gezeigt haben, dass die beste Wirkung durch Kontakte außerhalb des Thalamus-Ziels, im PSA, erzielt wird. Bezüglich anderer Targets/Indikationen ist die Literatur noch begrenzter.

Erschwert werden die bestehenden Studien durch die Heterogenität der Methoden. Oft wird nicht die tatsächliche Lage der Elektrode gemeldet, sondern die beabsichtigte. Selbst wenn der tatsächliche Standort gemeldet wird, wird er meistens nach entfernten Orientierungspunkten dargestellt, selbst wenn das Zielen visuell erfolgt ist, was unter Berücksichtigung der interindividuellen Variabilität ein erhebliches Problem darstellt. Auch wenn die verwendeten Stimulationsparameter sehr unterschiedlich sein können und somit der elektrische Strom verschiedene benachbarte Strukturen beeinflusst, wird dies praktisch nie berücksichtigt.

DBS für ET – Schlussfolgerungen und Ziel DBS für ET ist daher keine evidenzbasierte Therapie, und das Gleiche gilt für beide Zielbereiche, die für ET verwendet werden. Die relativen Vorzüge der verschiedenen verwendeten Ziele wurden nicht klar nachgewiesen und die einzelnen Ziele sind nicht gut abgegrenzt. Es besteht daher die Notwendigkeit, diese Probleme anzugehen.

Übersicht - Was werden wir studieren? Die Wirkung von DBS für ET wird in einer multizentrischen Studie bewertet, in der 100 Patienten rekrutiert werden, die randomisiert nur einer sofortigen Operation (Gruppe A) oder der besten medizinischen Behandlung unterzogen werden (wie vom Neurologen für Bewegungsstörungen entschieden, mit wenigen Ausnahmen, die wahrscheinlich mit ihrer aktuellen Medikation identisch sind). mit verzögerter Operation nach 6 Monaten, falls noch erforderlich/indiziert (Gruppe B). Das primäre Ergebnis ist die Tremorreduktion, gemessen mit der Essential Tremor Rating Scale11 (ETRS), mit Schwerpunkt auf den Punkten 5/6 (Handtremor) und 11-14 (Handfunktion), zu Studienbeginn vor der Operation und nach 6 Monaten. Das sekundäre Ergebnis umfasst die Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS), die mit QUEST gemessene Lebensqualität und den Stromverbrauch18. Nach 6 Monaten wird Gruppe B wie angegeben operiert, und Gruppe A und B werden danach als eine einzige Gruppe für Langzeiteffekte und Analysen der Elektrodenposition ausgewertet. Die Elektroden werden bei allen Patienten mit einer für diese Studie entwickelten Trajektorie eingeführt, die eine Stimulation sowohl im etablierten und traditionell verwendeten Ziel Vim als auch im neuen Ziel cZi ermöglicht. Jeder Kontakt wird individuell hinsichtlich Ort, Wirkung und Nebenwirkungen in Bezug auf Stimulationsparameter bewertet. Dies geschieht, um a) die beiden Ziele zu vergleichen, aber noch wichtiger, b) um eine Karte des gesamten Gebiets mit Identifizierung/Begrenzung des optimalen Zielpunkts/Volumens zu erstellen. Die zum Sammeln von 100 Patienten erforderliche Zeit wird auf 2,5 bis 3 Jahre geschätzt.

Studiendesign:

• Schritt 1 ist als randomisierte kontrollierte Studie konzipiert, um die Wirkung von DBS (Gruppe A) und medikamentöser Behandlung (Gruppe B) auf ET (Ziel 1) zu vergleichen.

• In Schritt 2 - 4 werden die Patienten der Gruppe A operiert und die Gruppen A und B zu einer einzigen Gruppe zusammengefasst.

  • Schritt 2 – Alle Elektrodenkontakte werden einzeln hinsichtlich chronischer und akuter Stimulationseffekte in Bezug auf ihre Lage entweder im Vim oder im cZi analysiert, um zu entscheiden, welches Ziel effektiver ist (Ziel 2).
  • Schritt 3 - Effekte und Nebenwirkungen werden unter Berücksichtigung des Stimulationsfeldes in Bezug auf benachbarte Strukturen analysiert, um das gesamte Gebiet zu kartieren und die optimalen Zielpunkte abzugrenzen (Ziel 3).
  • Schritt 4 – Die Langzeitwirkung wird in einer nicht randomisierten Längsschnittstudie nach 1, 3, 5, 10 Jahren evaluiert (Ziel 4).

Stichprobengröße und Power:

In Schritt 1, mit einem Konfidenzintervall von 95 % und einer erwarteten Verbesserung von 85 % in der chirurgischen Gruppe und keiner (oder mindestens < 25 %) in der medizinischen Gruppe, bezüglich der kontralateralen Punkte 5/6 & 11-14, a Leistung von 100 % erreicht wird. In Stufe 2 wird bei einer erwarteten Verbesserung von 85 % bei einem Ziel und 60 % bei dem anderen eine Leistung von 98 % erreicht. Die hohe Patientenzahl ist jedoch für Schritt 3, die Kartierung des Areals, notwendig, um eine gute Abdeckung der Peripherie zu erreichen (Länge der kontakttragenden Elektrodenfläche 7,5 mm, erwartete mittlere nicht zufällig beabsichtigte Abweichung vom Zielpunkt ( wie in der Studie definiert) 1 mm, erwartete mittlere zufällige Abweichung vom beabsichtigten Zielpunkt 1,5 mm). Basierend auf den bisherigen Erfahrungen wird erwartet, dass weniger als 5 % der Patienten während der Nachsorge verloren gehen, was einen unbedeutenden Einfluss auf die Leistung haben wird.