Szwedzka próba drżenia samoistnego (SWEET). (SWEET)

CEL I CELE

• Cel 1 - Ocena wpływu głębokiej stymulacji mózgu (DBS) w porównaniu z najlepszym leczeniem w przypadku drżenia samoistnego (ET) w randomizowanym, kontrolowanym badaniu z pojedynczą ślepą próbą.
• Cel 2 - Porównanie wpływu DBS na ustalony cel we wzgórzu brzuszno-bocznym (VL)/ jądrze brzusznym pośrednim wzgórza (Vim) oraz na nowy cel w tylnym obszarze podwzgórza (PSA)/strefie incerta ogonowej (cZi).
• Cel 3 - Zmapowanie obszaru docelowego we wzgórzu VL i PSA pod kątem efektów i skutków ubocznych stymulacji w celu identyfikacji i wyznaczenia optymalnego celu.
• Cel 4 - Ocena długoterminowych skutków DBS dla ET w podłużnej nierandomizowanej ocenie.

PRZEGLĄD TERENOWY Głęboka Stymulacja Mózgu (DBS) W DBS cienkie, czterobiegunowe elektrody (z czterema stykami o długości 1,5 mm i grubości 1,27 mm, oddzielonymi odstępem 1,5 mm), połączone z rozrusznikiem serca, są wszczepiane techniką stereotaktyczną w centralne części mózgowia mózg, w którym aktywność neuronów jest modulowana prądem elektrycznym. DBS zrewolucjonizował leczenie choroby Parkinsona i innych zaburzeń ruchu, a do tej pory zoperowano ponad 150 000 pacjentów. Obecnie pojawiają się nowe wskazania i cele.

Jednak wiele celów mózgowych poddanych DBS nie jest dobrze zdefiniowanych, a jednym z głównych problemów związanych z DBS jest prawdopodobnie duża liczba nieoptymalnie umieszczonych elektrod, które nie przynoszą efektu, niedopuszczalnych skutków ubocznych i kosztownych poprawek. Co więcej, chociaż jest to terapia inwazyjna i wymagająca znacznych zasobów, większość wskazań klinicznych do DBS (oprócz choroby Parkinsona i dystonii) nie jest oparta na dowodach. Są one uważane za „ugruntowane metody leczenia” i często są stosowane jako leczenie kliniczne, a nie w kontekście prób lub badań naukowych.

DBS dla drżenia samoistnego ET jest najczęstszym zaburzeniem ruchowym dorosłych, występującym u około 5% populacji powyżej 65 roku życia. Spośród pacjentów, którzy szukają opieki medycznej, aż 50% nie reaguje odpowiednio na farmakoterapię.

Jądro wzgórza ventralis intermedius (Vim) jest strukturą projekcyjną włókien móżdżkowo-wzgórzowych pośredniczących w drżeniu. W związku z tym Vim był „ustalonym” celem chirurgicznego leczenia ET w erze talamotomii, a kiedy DBS został wprowadzony i zastąpiony talamotomią, Vim był logicznie celem dla DBS w przypadku drżenia. Jednak dane z ostatnich lat wskazują, że być może nie była to stymulacja samego Vima, ale raczej stymulacja wpływała na patologiczne oscylacje drżenia, w których pośredniczą projekcje móżdżkowo-wzgórzowo-korowe, zlokalizowane w PSA i w strefie ogonowej incerta (cZi ). Tak więc wiele badań wykazało, że styki elektrod, które docierają do PSA, mają lepszy wpływ na drżenie niż te, które znajdują się bardziej grzbietowo-dziobowo w Vimie. Ten obszar podwzgórza, który znajduje się bezpośrednio brzuszno-ogonowo od Vima, jest szczególnie gęsty z aksonami móżdżkowo-wzgórzowymi, rozpraszającymi się w Vimie. Stymulacja może zatem obejmować więcej aksonów w PSA niż w Vim, ponieważ te aksony w PSA stanowią, że tak powiem, wąskie gardło drżenia pośredniczącego w ruchu aksonalnym. Jest również prawdopodobne, że stymulacja aksonów zamiast stymulacji jąder w rzeczywistości wpływa na propagację antydromową i ortodromiczną na więcej neuronów, a zatem skuteczniej zmienia oscylacje drżenia. Wiele badań bezpośrednio ukierunkowanych na cZi również niedawno przedstawiło wyniki porównujące się korzystnie z wynikami opublikowanymi dla Vim DBS.

Poziom dowodów dotyczących DBS w ET:

Ani Vim, ani cZi nie są celami opartymi na dowodach i nie ma opartych na dowodach procedur DBS dla ET (tylko dowody poziomu IV), mimo że jest to drugie najczęstsze wskazanie do DBS. Jednak Vim jest tradycyjnie ustalonym celem dla ET, a procedura ta jest zalecana w szwedzkich wytycznych dotyczących leczenia drżenia.

Wyniki Vim DBS ET zostały wykazane w wielu niekontrolowanych, głównie pomniejszych badaniach. Problem polega na tym, że wiele z tych badań prawdopodobnie zawiera elektrody umieszczone na ślepo w PSA36 i że rzadko bierze się pod uwagę rzeczywiste położenie aktywnych styków elektrody przewodu DBS. Ponadto w wielu doniesieniach brakuje przedoperacyjnej linii bazowej, a wyniki są często przedstawiane w sposób niejednorodny, co utrudnia porównywanie różnych badań. Jeśli chodzi o cZi DBS, z wyłączeniem badań własnych, wyniki cZi DBS u 33 pacjentów przedstawiono w pięciu małych i nierandomizowanych badaniach. Jeśli chodzi o względne zalety dwóch celów, wcześniej przedstawiliśmy redukcję drżenia o 86% po cZi, w porównaniu z zaledwie 60% w Vim4, i wykazaliśmy, że styki elektrod z najlepszym skutkiem w tak zwanym Vim były często umieszczane w PSA. Ponadto brakuje długoterminowych danych dotyczących obu celów.

Identyfikacja celu mózgowego u indywidualnego pacjenta W niedawnym badaniu 28 000 procedur rewizje elektrod stanowiły do ​​jednej trzeciej wszystkich procedur DBS. Prawdopodobne jest, że źle umieszczone elektrody spowodowane trudnościami w identyfikacji celu są jedną z głównych przyczyn wyjaśniających zły wynik w DBS dla zaburzeń ruchu.

Istnieje wiele różnych sposobów identyfikacji celu. Nawet w przypadku celów mózgowych, które można wizualnie zidentyfikować za pomocą MRI, niektóre ośrodki opierają się głównie na współrzędnych statystycznych celów opartych na atlasach anatomicznych, ale może to skutkować źle umieszczonymi elektrodami ze względu na znaczne międzyosobnicze różnice w anatomii. Jednak jeśli chodzi o Vima, identyfikacja tego celu w odniesieniu do punktów orientacyjnych komór jest koniecznością, ponieważ Vima nie można wizualizować jako takiego w MRI.

Obecnie 60% ośrodków polega na zapisie mikroelektrodowym (MER) w celu identyfikacji celu u indywidualnego pacjenta. Jest to inwazyjna metoda neurofizjologiczna, wymagająca znacznych nakładów. Wiąże się to również ze zwiększonym ryzykiem krwotoków, ponieważ polega na wprowadzeniu kilku ostrych kaniul i elektrod w obszar docelowy. Trzecią metodą jest wizualne celowanie anatomiczne, w którym cel jest identyfikowany na MRI pacjenta, bezpośrednio lub w odniesieniu do widocznych, bardzo blisko powiązanych punktów orientacyjnych (ryc. 2). Przez lata wnieśliśmy znaczący wkład w rozwój tej ostatniej metody, zarówno dotyczącej pallidum, STN, jak i cZi. Niestety ta metoda wymaga dużego zaangażowania i opiera się w dużym stopniu na osobistym doświadczeniu. Naukowo oparte wytyczne wyznaczające obszary docelowe i identyfikujące optymalny cel nie są łatwo dostępne.

Wspólne dla wszystkich różnych metod jest to, że zwykle wymagane jest, aby pacjent był przytomny podczas operacji, aby umożliwić śródoperacyjne badanie efektu/skutków ubocznych, nawet jeśli niektórzy obecnie wykonują zabieg w znieczuleniu ogólnym w odniesieniu do niektórych celów. Gdyby cele w mózgu można było zidentyfikować z dużym stopniem pewności, a położenie elektrod w tym celu można było zweryfikować podczas operacji, wówczas nie byłoby już potrzeby budzenia pacjentów podczas operacji.

Identyfikacja i wyznaczanie optymalnych celów Literatura dotycząca optymalnego punktu docelowego/objętości dla różnych celów jest zaskakująco skąpa. Najczęstszy cel, jądro podwzgórza (STN), jest również najlepiej zbadany pod kątem tego problemu, ale efekt został oceniony w odniesieniu do lokalizacji elektrody u nie więcej niż 260 pacjentów w sumie 13 różnych badaniach. Co ciekawe, większość z tych badań wykazała, że ​​najlepszy efekt osiąga się nie w samej strukturze docelowej, ale w innej sąsiedniej strukturze, bardziej dziobowej części Zona incerta pokrywającej STN. To samo dotyczy nielicznych badań dotyczących chirurgii wzgórza w przypadku drżenia, z których większość wykazała, że ​​najlepszy efekt uzyskuje się z kontaktów poza celem wzgórza, w PSA. Jeśli chodzi o inne cele/wskazania, literatura jest jeszcze bardziej ograniczona.

Istniejące badania są dodatkowo utrudnione przez heterogeniczność metod. Często zgłaszana jest nie faktyczna lokalizacja elektrody, ale zamierzona. Nawet jeśli podawana jest rzeczywista lokalizacja, to najczęściej jest ona przedstawiana według odległych punktów orientacyjnych, nawet jeśli celowanie odbywało się wizualnie, co jest istotnym problemem, biorąc pod uwagę zmienność międzyosobniczą. Ponadto, chociaż stosowane parametry stymulacji mogą się znacznie różnić, a zatem prąd elektryczny wpływa na różne sąsiednie struktury, praktycznie nigdy nie jest to brane pod uwagę.

DBS dla ET – Wnioski i cel DBS dla ET nie jest zatem terapią opartą na dowodach i to samo dotyczy obu obszarów docelowych stosowanych w przypadku ET. Względne zalety różnych zastosowanych celów nie zostały wyraźnie wykazane, a poszczególne cele nie są dobrze określone. Istnieje zatem potrzeba rozwiązania tych problemów.

Przegląd - Co będziemy studiować? Efekt DBS dla ET zostanie oceniony w wieloośrodkowym badaniu z udziałem 100 pacjentów losowo przydzielonych do natychmiastowej operacji (grupa A) lub tylko najlepszego leczenia (zgodnie z decyzją neurologa zajmującego się zaburzeniami ruchowymi, z kilkoma wyjątkami, które prawdopodobnie będą identyczne z ich obecnymi lekami) z opóźnioną operacją po 6 miesiącach, jeśli nadal jest potrzebna/wskazana (grupa B). Pierwszorzędowym wynikiem jest zmniejszenie drżenia mierzone za pomocą skali oceny drżenia samoistnego11 (ETRS), z naciskiem na pozycje 5/6 (drżenie ręki) i 11-14 (funkcja ręki), na początku badania przed operacją i po 6 miesiącach. Wynik drugorzędowy obejmuje skalę oceny drżenia samoistnego (TETRAS), jakość życia mierzoną za pomocą QUEST oraz zużycie energii elektrycznej18. Po 6 miesiącach grupa B jest operowana - jak wskazano - a następnie grupy A i B są oceniane jako jedna grupa pod kątem długoterminowych skutków i analiz lokalizacji elektrod. Elektrody będą wprowadzane u wszystkich pacjentów z trajektorią opracowaną na potrzeby tego badania, umożliwiającą stymulację zarówno w ustalonym i tradycyjnie stosowanym docelowym Vim, jak iw nowym docelowym cZi. Każdy kontakt będzie oceniany indywidualnie pod kątem lokalizacji, efektów i skutków ubocznych, w odniesieniu do parametrów stymulacji. Odbywa się to w celu: a) porównania dwóch celów, ale co ważniejsze, b) stworzenia mapy całego obszaru z identyfikacją/wyznaczeniem optymalnego punktu/objętości celu. Czas potrzebny na zebranie 100 pacjentów szacuje się na 2,5 - 3 lata.

Projekt badania:

• Krok 1 jest zaprojektowany jako randomizowane badanie kontrolne w celu porównania wpływu DBS (Grupa A) i leczenia farmakologicznego (Grupa B) na ET (Cel 1).

• W krokach 2 - 4 pacjenci z grupy A są operowani, a grupy A i B łączą się w jedną grupę.

  • Krok 2 - wszystkie kontakty elektrod są indywidualnie analizowane pod kątem chronicznych i ostrych skutków stymulacji w odniesieniu do ich lokalizacji w Vim lub cZi, aby zdecydować, który cel jest bardziej skuteczny (Cel 2).
  • Krok 3 - Analiza efektów i skutków ubocznych z uwzględnieniem pola stymulacji w odniesieniu do sąsiednich struktur w celu zmapowania całego obszaru i wytyczenia optymalnych punktów docelowych (Cel 3).
  • Krok 4 - Długoterminowy efekt jest oceniany w nierandomizowanym badaniu podłużnym po 1, 3, 5, 10 latach (Cel 4).

Wielkość próbki i moc:

W kroku 1, z przedziałem ufności 95% i oczekiwaną poprawą o 85% w grupie chirurgicznej i brakiem poprawy (lub co najmniej < 25%) w grupie medycznej, w odniesieniu do kontralateralnych pozycji 5/6 i 11-14, osiąga moc 100%. W kroku 2, przy oczekiwanej poprawie 85% w jednym celu i 60% w drugim, osiąga się moc 98%. Duża liczba pacjentów jest jednak konieczna do etapu 3, mapowania obszaru, w celu zapewnienia dobrego pokrycia obrzeży (długość powierzchni kontaktowej elektrody 7,5 mm, oczekiwane średnie nielosowe zamierzone odchylenie od punktu docelowego ( jak zdefiniowano w badaniu) 1 mm, oczekiwane średnie przypadkowe odchylenie od zamierzonego punktu docelowego 1,5 mm). Na podstawie wcześniejszych doświadczeń oczekuje się, że mniej niż 5% pacjentów zostanie utraconych podczas obserwacji, co będzie miało nieznaczny wpływ na moc.