Det svenske essentielle tremor (SWEET) forsøg (SWEET)

FORMÅL OG MÅL

• Mål 1 - At evaluere effekten af ​​dyb hjernestimulering (DBS) vs. bedste medicinske behandling ved essentiel tremor (ET) i et randomiseret, enkeltblindet kontrolleret forsøg.
• Mål 2 - At sammenligne effekten af ​​DBS i det etablerede mål i ventrolateral (VL)-thalamus/ nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) og i et nyt mål i det posteriore subthalamus område (PSA)/caudal Zona incerta (cZi).
• Mål 3 - At kortlægge målområdet i VL-thalamus og PSA vedrørende effekter og bivirkninger af stimulering for at identificere og afgrænse det optimale mål.
• Mål 4 - At evaluere de langsigtede effekter af DBS for ET i en longitudinel ikke-randomiseret evaluering.

UNDERSØGELSE AF FELTET Deep Brain Stimulation (DBS) I DBS implanteres tynde kvadripolære elektrodeledninger (med fire 1,5 mm lange og 1,27 mm tykke kontakter, adskilt af 1,5 mm mellemrum), forbundet til en neurocemaker med stereotaktisk teknik i de centrale dele af hjernen, hvor neuronaktiviteten moduleres med elektrisk strøm. DBS har revolutioneret behandlingen af ​​Parkinsons sygdom og andre bevægelsesforstyrrelser, og mere end 150.000 patienter er indtil videre blevet opereret. I øjeblikket dukker nye indikationer og mål op.

Imidlertid er mange af hjernemålene, der udsættes for DBS, ikke veldefinerede, og et af hovedproblemerne med DBS er sandsynligvis det høje antal suboptimalt placerede elektroder med manglende effekt, uacceptable bivirkninger og dyre revisioner. Yderligere, selvom dette er en invasiv og meget ressourcekrævende behandling, er de fleste kliniske indikationer for DBS (bortset fra Parkinsons sygdom og dystoni) ikke evidensbaserede. De betragtes som "etablerede behandlinger" og leveres ofte som klinisk behandling og ikke inden for rammerne af forsøg eller videnskabelige undersøgelser.

DBS for Essential Tremor ET er den mest almindelige voksenbevægelsesforstyrrelse med en prævalens på omkring 5 % i befolkningen over 65 år. Af patienter, der søger lægehjælp, reagerer op til 50 % ikke tilstrækkeligt på lægemiddelbehandling.

Thalamisk nucleus ventralis intermedius (Vim) er projektionsstrukturen af ​​cerebello-thalamiske fibre, der medierer tremor. Derfor har Vim været et "etableret" mål for kirurgisk behandling af ET under thalamotomy-æraen, og da DBS blev introduceret og erstattet thalamotomy, var Vim logisk set målet for DBS for tremor. Data fra de seneste år indikerer dog, at det måske ikke var stimulering af selve Vim, men snarere påvirkede stimulationen de patologiske tremoroscillationer medieret af cerebello-thalamus-kortikale projektioner, lokaliseret i PSA og caudal zona incerta (cZi) ). En række undersøgelser har således vist, at elektrodekontakter, der når PSA, har en bedre effekt på tremor end dem, der er placeret mere dorsalt-rostralt i Vim. Dette subthalamiske område, som ligger umiddelbart ventralt-caudalt i forhold til Vim, er særligt tæt med cerebello-thalamiske axoner, der spredes ind i Vim. Stimulering vil således sandsynligvis involvere flere axoner i PSA end i Vim, da disse axoner i PSA så at sige udgør en flaskehals af den aksonale trafikmedierende tremor. Det er også sandsynligt, at stimulering af axoner frem for stimulering af kerner faktisk påvirker flere neuroner ved antidromisk og ortodromisk udbredelse og derfor også ændrer tremoroscillationer mere effektivt. En række undersøgelser direkte rettet mod cZi har også for nylig præsenteret resultater, der sammenligner positivt med resultaterne offentliggjort for Vim DBS.

Evidensniveau vedrørende DBS i ET:

Hverken Vim eller cZi er evidensbaserede mål, og der er ingen evidensbaserede DBS-procedurer for ET (kun niveau IV evidens), selvom dette er den næstmest almindelige indikation for DBS. Vim er dog traditionelt det etablerede mål for ET, og proceduren anbefales i de svenske retningslinjer for behandling af tremor.

Resultaterne af Vim DBS ET er blevet påvist i en række ukontrollerede, for det meste mindre undersøgelser. Et problem er, at mange af disse undersøgelser sandsynligvis indeholder elektroder placeret blindt i PSA36, og at den faktiske placering af de aktive elektrodekontakter på DBS-ledningen sjældent tages i betragtning. Desuden mangler mange rapporter en præoperativ baseline, og resultaterne rapporteres ofte på en heterogen måde, hvilket gør sammenligning mellem forskellige undersøgelser vanskelig. Vedrørende cZi DBS, eksklusive vores egne undersøgelser, er resultaterne af cZi DBS hos 33 patienter blevet præsenteret i fem små og ikke-randomiserede undersøgelser. Med hensyn til de to måls relative fordele har vi tidligere præsenteret en tremorreduktion på 86 % efter cZi, sammenlignet med kun 60 % i Vim4, og demonstreret, at elektrodekontakterne med den bedste effekt i det, der blev kaldt Vim, ofte blev placeret i PSA. Der er endvidere mangel på langsigtede data vedrørende begge mål.

Identifikation af hjernens mål hos den enkelte patient I en nylig undersøgelse af 28.000 procedurer udgjorde elektroderevisioner op til en tredjedel af alle DBS-procedurer. Det er sandsynligt, at fejlplacerede elektroder på grund af vanskeligheder med at identificere målet er en af ​​hovedårsagerne, der forklarer et dårligt resultat i DBS for bevægelsesforstyrrelser.

Der er en række forskellige måder, hvorpå målet kan identificeres. Selv for hjernemål, der kan identificeres visuelt på MR, er nogle centre mest afhængige af statistiske koordinater for målene baseret på anatomiske atlas, men dette kan resultere i dårligt placerede elektroder på grund af betydelige inter-individuelle forskelle i anatomien. Med hensyn til Vim er identifikation af dette mål i forhold til ventrikulære vartegn imidlertid en nødvendighed, da Vim ikke kan visualiseres som sådan i MRI.

I øjeblikket er 60 % af centrene afhængige af mikroelektroderegistrering (MER) for at identificere målet hos den enkelte patient. Dette er en invasiv neurofysiologisk metode, der kræver betydelige ressourcer. Det er også forbundet med en øget risiko for blødninger, da det involverer indføring af flere skarpe kanyler og elektroder i målområdet. Den tredje metode er visuel anatomisk målretning, hvor målet identificeres på patienternes MR, enten direkte eller i relation til synlige meget nært beslægtede pejlemærker (Figur 2). Vi har gennem årene ydet væsentlige bidrag til udviklingen af ​​denne sidste metode, både vedrørende pallidum, STN og cZi. Desværre kræver denne metode et højt niveau af dedikation og er i høj grad afhængig af personlig erfaring. Videnskabeligt baserede retningslinjer, der afgrænser målområderne og identificerer det optimale mål, eksisterer ikke uden videre.

Fælles for alle forskellige metoder er, at det normalt kræves, at patienten er vågen under operationen for at give mulighed for intraoperativ test af effekt/bivirkninger, også selvom nogle i dag udfører indgrebet i generel anæstesi vedrørende nogle af målene. Hvis hjernemålene kunne identificeres med en høj grad af sikkerhed, og elektrodepositionen inden for dette mål kan verificeres under operationen, ville det ikke længere være nødvendigt at have patienterne vågne under operationen.

Identifikation og afgrænsning af de optimale mål Litteraturen vedrørende optimalt målpunkt/volumen for de forskellige mål er overraskende mager. Det mest almindelige mål, subthalamuskernen (STN), er også det mest undersøgte vedrørende dette problem, men effekten er vurderet i forhold til elektrodens placering hos højst 260 patienter i i alt 13 forskellige undersøgelser. Interessant nok har de fleste af disse undersøgelser fundet, at den bedste effekt ikke opnås i selve målstrukturen, men i en anden tilstødende struktur, den mere rostrale del af Zona incertaen, der ligger over STN. Det samme gælder de få studier af thalamuskirurgi for tremor, hvor de fleste har vist, at den bedste effekt opnås ved kontakter uden for thalamus-målet, i PSA. Med hensyn til andre mål/indikationer er litteraturen endnu mere begrænset.

De eksisterende undersøgelser hæmmes yderligere af metodernes heterogenitet. Ofte er det ikke den faktiske placering af elektroden, der rapporteres, men den tilsigtede. Selv når den faktiske placering er rapporteret, præsenteres den oftest i henhold til fjerne vartegn, selvom målretningen blev udført visuelt, hvilket er et betydeligt problem, når man tager den interindividuelle variabilitet i betragtning. Yderligere, selvom de anvendte stimuleringsparametre kan variere meget, og den elektriske strøm derfor påvirker forskellige nabostrukturer, tages dette stort set aldrig i betragtning.

DBS for ET - Konklusioner og mål DBS for ET er således ikke en evidensbaseret terapi, og det samme gælder for begge målområder, der anvendes til ET. De relative fordele ved de forskellige anvendte mål er ikke blevet klart påvist, og de enkelte mål er ikke godt afgrænset. Der er derfor behov for at løse disse problemer.

Overblik - Hvad skal vi studere? Effekten af ​​DBS for ET vil blive evalueret i et multicenterstudie, der rekrutterer 100 patienter randomiseret til øjeblikkelig operation (gruppe A) eller kun den bedste medicinske behandling (som besluttet af bevægelsesforstyrrelsesneurologen, med få undtagelser, der sandsynligvis er identiske med deres nuværende medicin) med forsinket operation ved 6 måneder, hvis der stadig er behov/indiceret (gruppe B). Det primære resultat er tremorreduktion som målt med Essential tremor rating scale11 (ETRS), med fokus på punkt 5/6 (hånd tremor) & 11-14 (håndfunktion), ved baseline før operation og efter 6 måneder. Sekundært resultat inkluderer vurderingsskalaen for essentiel tremorvurdering (TETRAS), livskvalitet målt med QUEST og elektrisk energiforbrug18. Efter 6 måneder opereres gruppe B -som angivet-, og gruppe A og B evalueres derefter som én enkelt gruppe for langtidseffekter og analyser af elektrodeplacering. Elektroderne vil i alle patienter blive indsat med en bane udviklet til denne undersøgelse, der muliggør stimulering både i det etablerede og traditionelt anvendte target Vim såvel som i det nye target cZi. Hver kontakt vil blive vurderet individuelt med hensyn til placering, effekter og bivirkninger, i forhold til stimulationsparametre. Dette gøres for a) at sammenligne de to mål, men endnu vigtigere, b) at skabe et kort over hele området med identifikation/afgrænsning af det optimale målpunkt/volumen. Den nødvendige tid til at samle 100 patienter anslås til 2,5 - 3 år.

Studere design:

• Trin 1 er designet som et randomiseret kontrolleret forsøg med henblik på at sammenligne effekten af ​​DBS (Gruppe A) og medicinsk behandling (Gruppe B) på ET (Mål 1).

• I trin 2 - 4 opereres patienterne i gruppe A og gruppe A og B samles i en enkelt gruppe.

  • Trin 2 - alle elektrodekontakter analyseres individuelt med hensyn til kroniske og akutte stimuleringseffekter i forhold til deres placering i enten Vim eller cZi for at afgøre, hvilket mål der er mere effektivt (Mål 2).
  • Trin 3 - Effekter og bivirkninger, med hensyn til stimulationsfelt, analyseres i forhold til nabostrukturer for at kortlægge hele området og afgrænse de optimale målpunkter (Mål 3).
  • Trin 4 - Langtidseffekten evalueres i et ikke-randomiseret longitudinelt studie ved 1, 3, 5, 10 år (Mål 4).

Prøvestørrelse og kraft:

I trin 1, med et konfidensinterval på 95 %, og en forventet forbedring på 85 % i den kirurgiske gruppe og ingen (eller mindst < 25 %) i den medicinske gruppe, vedrørende kontralaterale punkt 5/6 & 11-14, en effekt på 100 % opnås. I trin 2, med en forventet forbedring på 85 % i det ene mål og 60 % i det andet, opnås en power på 98 %. Det høje antal patienter er dog nødvendigt for trin 3, kortlægning af området, for at give en god dækning af periferien (Længde af kontaktbærende elektrodeoverflade 7,5 mm, forventet gennemsnitlig ikke-tilfældig tilsigtet afvigelse fra målpunktet ( som defineret i undersøgelsen) 1 mm, forventet gennemsnitlig tilfældig afvigelse fra tilsigtet målpunkt 1,5 mm). Baseret på de tidligere erfaringer forventes mindre end 5 % af patienterne at gå tabt under opfølgningen, hvilket vil have en ubetydelig effekt på effekten.