Niraparib v kombinaci s osimertinibem u pokročilého karcinomu plic s mutací EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV (AJCC 8. vydání) NSCLC s aktivační mutací EGFR, jak bylo identifikováno v laboratoři schválené CLIA.
• Přítomnost vyhodnotitelné nemoci, ať už měřitelné nebo neměřitelné, v souladu s kritérii RECIST 1.1.
• Účastníci museli mít klinickou progresi na osimertinibu kdykoli dříve, tj. je povolena intervenující léčba mezi osimertinibem a zařazením do studie.
• Účastníci musí mít přístup ke komerčnímu osimertinibu.
• Účastníci nesměli podstoupit žádnou předchozí terapii inhibitory PARP.
• Věk minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz Příloha A).
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • bilirubin celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (≤ 2,0 u pacientů se známým Gilbertsovým syndromem nebo jaterními metastázami) NEBO přímý bilirubin ≤ 1 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN OR
  • clearance kreatininu ≥50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Účastníci museli podstoupit předchozí biopsii nádoru po klinické progresi na osimertinibu. Pokud nebylo možné nebo lékařsky bezpečné podstoupit biopsii, pacient se může zapsat se souhlasem PI.
• Účinky Niraparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, ale na základě mechanismu účinku může Niraparib způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie do 180 dnů po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání Niraparibu.

• Účastnice musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním studijní léčby, pokud jsou v plodném věku nebo v neplodném věku. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  --≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok

  • Pacienti, kteří měli amenoreu
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Viz část 4.4 pro seznam přijatelných metod antikoncepce. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
• Schopnost užívat perorální léky vcelku.
• Účastník užívající kortikosteroidy může pokračovat, pokud je jejich dávka stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci nesmí být současně zařazeni do žádné intervenční klinické studie.
• Účastníci dostávající jakoukoli systémovou standardní péči nebo hodnocenou terapii během 4 týdnů od poslední dávky před plánovanou léčbou ve studii, s výjimkou osimertinibu. Tento časový rámec může být pro účastníky zkrácen v závislosti na charakteristikách individuální terapie, po projednání s PI studie. U zkoumané terapie nebude časový rámec zkrácen na méně než alespoň 5 poločasů zkoušené látky.
• Pacienti, kteří dostávají radiační terapii zahrnující > 20 % kostní dřeně podle odhadu zkoušejícího do 14 dnů, nebo jakoukoli radiační terapii do 7 dnů od poslední léčby před plánovanou léčbou ve studii. Podle uvážení výzkumníka je však povolena maloobjemová paliativní radiační terapie s žádnou nebo malou expozicí kostní dřeni.
• Účastníci mohou dostávat stabilní dávku bisfosfonátů na kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
• Účastníci, kteří v posledních 3 týdnech podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok (s výjimkou zavedení cévního vstupu, mediastinoskopie nebo biopsie provedené intervenční službou), a účastník se musí zotavit z jakýchkoli chirurgických následků.
• Účastníci se symptomatickými nekontrolovanými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami. Účastníci s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni předchozí radiační terapií a jsou stabilní při následném skenování, jsou povoleni. Účastníci s neléčenými možnými mozkovými metastázami, které jsou ≤ 1 cm a asymptomatičtí, jsou povoleni.
• Účastníci, kteří dostali transfuzi (krevní destičky, červené krvinky) nebo hematopoetické růstové faktory do 4 týdnů od studijní léčby.
• Přítomnost některého z následujících srdečních kritérií/faktorů:
• Klidový QT interval >470 msec.
• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně nebo srdeční blokáda druhého stupně.
• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu kortikosteroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na složky nebo pomocné látky niraparibu nebo osimertinibu.
• Účastníci možná nedostali předchozí léčbu inhibitory anti-PD1, -PDL1 nebo -CTLA4.
• Účastníci s druhým, klinicky aktivním zhoubným nádorem. Účastníci nesmí mít známou anamnézu nebo současnou diagnózu myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, infarkt myokardu, závažné záchvatové poruchy, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků.
• Účastníci nesměli mít žádnou známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
• Účastníci nesmí mít aktuální důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě (včetně aktivní nebo nekontrolované myelosuprese [tj. anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie]), které by mohly zkreslit výsledky studie nebo zcela narušit účast pacienta. trvání studijní léčby nebo kvůli tomu není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se názoru zkoušejícího nebo sponzora.
• Pacienti nesmí mít známou aktivní hepatitidu B/C.
• Známá porucha ovlivňující gastrointestinální absorpci.
• Pacientky nesmějí být těhotné, kojit nebo očekávat početí během plánované doby trvání studijní léčby nebo 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Známí HIV pozitivní účastníci nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s Niraparibem. Kromě toho mohou být tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou provedeny příslušné studie, pokud je to indikováno. Testování na HIV však není vyžadováno.