Niraparib en combinación con osimertinib en cáncer de pulmón avanzado con mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener NSCLC en estadio IV confirmado histológica o citológicamente (AJCC 8th ed.) con una mutación activadora de EGFR identificada en un laboratorio aprobado por CLIA.
• Presencia de enfermedad evaluable, medida o no medida, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
• Los participantes deben haber tenido una progresión clínica con osimertinib en cualquier momento anterior, es decir, se permite la terapia intermedia entre osimertinib y la inscripción en el estudio.
• Los participantes deben tener acceso a osimertinib comercial.
• Los participantes no deben haber recibido ningún tratamiento previo con inhibidores de PARP.
• Edad mínima 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte el Apéndice A).
• Esperanza de vida mayor a 6 meses.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • bilirrubina bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) (≤2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert conocido o metástasis hepáticas) O bilirrubina directa ≤ 1 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN
  • creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional O
  • aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Los participantes deben haberse sometido a una biopsia tumoral previa tras la progresión clínica con osimertinib. Si no era factible o médicamente seguro someterse a una biopsia, un paciente puede inscribirse con el permiso del PI.
• Se desconocen los efectos de Niraparib en el feto humano en desarrollo, pero según su mecanismo de acción, Niraparib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de Niraparib.

• La participante femenina debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a tomar el tratamiento del estudio si tiene potencial fértil o no fértil. La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  --≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación por >1 año

  • Pacientes que han estado amenorreicas durante
  • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a usar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 4.4 para obtener una lista de métodos anticonceptivos aceptables. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
• Capacidad para tomar medicamentos orales completos.
• Los participantes que reciben corticosteroides pueden continuar siempre que su dosis sea estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes no deben estar inscritos simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención.
• Participantes que reciben cualquier estándar de atención sistémico o terapia de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio planificado, con la excepción de osimertinib. Este período de tiempo puede acortarse para los participantes según las características de la terapia individual, después de discutirlo con el IP del estudio. Para la terapia en investigación, el período de tiempo no se acortará a menos de al menos 5 vidas medias del agente en investigación.
• Pacientes que reciben radioterapia que abarca > 20 % de la médula ósea según la estimación del investigador dentro de los 14 días, o cualquier radioterapia dentro de los 7 días desde el último tratamiento antes del tratamiento planificado del estudio. Sin embargo, la radioterapia paliativa de pequeño volumen con poca o ninguna exposición de la médula ósea está permitida a discreción del investigador.
• Los participantes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
• Los participantes que se sometieron a una cirugía mayor en las últimas 3 semanas (excluyendo la colocación de un acceso vascular, la mediastinoscopia o las biopsias realizadas por un servicio de intervención) y el participante debe haberse recuperado de cualquier efecto quirúrgico.
• Participantes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas no controladas. Se permiten participantes con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas con radioterapia previa y estén estables en una exploración posterior. Se permiten participantes con posibles metástasis cerebrales no tratadas de ≤ 1 cm y asintomáticos.
• Participantes que recibieron una transfusión (plaquetas, glóbulos rojos) o factores de crecimiento hematopoyético dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento del estudio.
• Presencia de cualquiera de los siguientes criterios/factores cardíacos:
• Intervalo QT en reposo de >470 mseg.
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado o bloqueo cardíaco de segundo grado.
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado, o cualquier factor concomitante medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con corticosteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib u osimertinib.
• Es posible que los participantes no hayan recibido tratamiento previo con inhibidores anti-PD1, -PDL1 o -CTLA4.
• Participantes con una segunda neoplasia maligna clínicamente activa. Los participantes no deben tener antecedentes conocidos o diagnóstico actual de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio, trastorno convulsivo mayor, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales eso limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los participantes no deben haber tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
• Los participantes no deben tener evidencia actual de ninguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio (incluida la mielosupresión activa o no controlada [es decir, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del paciente durante todo el duración del tratamiento del estudio o que, según la opinión del investigador o patrocinador, hace que participar no sea lo mejor para el interés del paciente.
• Los pacientes no deben tener hepatitis B/C activa conocida.
• Trastorno conocido que afecta la absorción gastrointestinal.
• Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando, ni esperando concebir hijos, dentro de la duración prevista del tratamiento del estudio, o durante los 180 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes seropositivos conocidos no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con Niraparib. Además, estos participantes pueden tener un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. Sin embargo, no se requiere la prueba del VIH.