Niraparib i kombination med Osimertinib i EGFR-muteret avanceret lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV (AJCC 8. udg.) NSCLC med en aktiverende EGFR-mutation som identificeret i et CLIA-godkendt laboratorium.
• Tilstedeværelse af evaluerbar sygdom, enten målt eller ikke-målbar, i overensstemmelse med RECIST 1.1-kriterierne.
• Deltagerne skal have haft klinisk progression på osimertinib på et hvilket som helst tidligere tidspunkt, dvs. intervenerende behandling mellem osimertinib og studieindskrivning er tilladt.
• Deltagerne skal have adgang til kommercielt osmertinib.
• Deltagerne må ikke have modtaget nogen tidligere PARP-hæmmerbehandling.
• Alder minimum 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A).
• Forventet levetid på mere end 6 måneder.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • bilirubin total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (≤2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom eller levermetastaser) ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Deltagerne skal have gennemgået en tidligere tumorbiopsi efter klinisk progression på osimertinib. Hvis det ikke var muligt eller medicinsk sikkert at gennemgå en biopsi, kan en patient tilmeldes med tilladelse fra PI.
• Virkningerne af Niraparib på det udviklende menneskelige foster er ukendte, men baseret på dets virkningsmekanisme kan Niraparib forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart indtil 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​Niraparib-administrationen.

• Kvindelig deltager skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling, hvis den er i den fødedygtige alder eller er i den fødedygtige alder. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  --≥ 45 år og ikke haft menstruation i >1 år

  • Patienter, der har været amenorré for
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 4.4 for en liste over acceptable præventionsmetoder. Oplysninger skal indfanges korrekt i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Evne til at tage oral medicin hele.
• Deltager, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagerne må ikke samtidig tilmeldes et interventionelt klinisk forsøg.
• Deltagere, der modtager enhver systemisk standardbehandling eller forsøgsbehandling inden for 4 uger fra den sidste dosis før planlagt undersøgelsesbehandling, med undtagelse af osimertinib. Denne tidsramme kan forkortes for deltagere afhængigt af den individuelle terapis karakteristika efter drøftelse med undersøgelsens PI. For forsøgsbehandling vil tidsrammen ikke blive forkortet til mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet.
• Patienter, der modtager strålebehandling, der omfatter > 20 % af knoglemarven efter investigators estimat inden for 14 dage, eller enhver strålebehandling inden for 7 dage fra den sidste behandling forud for planlagt undersøgelsesbehandling. Palliativ strålebehandling med lille volumen med ingen eller lille knoglemarvseksponering er dog tilladt efter investigators skøn.
• Deltagerne kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen.
• Deltagere, der har fået foretaget en større operation inden for de seneste 3 uger (eksklusive vaskulær adgangsplacering, mediastinoskopi eller biopsier udført af en interventionstjeneste) og deltager skal være kommet sig efter eventuelle kirurgiske virkninger.
• Deltagere med symptomatisk ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Deltagere med hjernemetastaser, der er behandlet med forudgående strålebehandling og er stabile på en efterfølgende scanning, er tilladt. Deltagere med ubehandlede mulige hjernemetastaser, der er ≤ 1 cm og asymptomatiske, tillades.
• Deltagere, der modtog en transfusion (blodplader, røde blodlegemer) eller hæmatopoetiske vækstfaktorer inden for 4 uger efter undersøgelsesbehandling.
• Tilstedeværelse af nogen af ​​følgende hjertekriterier/faktorer:
• Hvile-QT-interval på >470 msek.
• Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, såsom komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok eller andengrads hjerteblok.
• Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller andre samtidige medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede kortikosteroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Deltagere med kendt overfølsomhed over for komponenterne eller hjælpestofferne i niraparib eller osimertinib.
• Deltagerne har muligvis ikke modtaget tidligere behandling med anti-PD1-, -PDL1- eller -CTLA4-hæmmere.
• Deltagere med en anden, klinisk aktiv malignitet. Deltagerne må ikke have kendt historie eller aktuel diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfarkt, alvorlig anfaldssygdom, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk/social sygdom hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Deltagerne må ikke have haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
• Deltagerne må ikke have aktuelt bevis på nogen tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet (herunder aktiv eller ukontrolleret myelosuppression [dvs. anæmi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni]), som kan forvirre undersøgelsens resultater eller forstyrre patientens deltagelse fuldt ud varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller som gør det ikke i patientens bedste interesse at deltage efter investigatorens eller sponsorens mening.
• Patienter må ikke have kendt aktiv hepatitis B/C.
• Kendt lidelse, der påvirker gastrointestinal absorption.
• Patienter må ikke være gravide eller amme eller forvente at blive gravide inden for den forventede varighed af undersøgelsesbehandlingen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med Niraparib. Derudover kan disse deltagere have øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret, dog er HIV-test ikke påkrævet.