Atezolizumab versus Atezolizumab plus Bevacizumab jako první linie u pacientů s NSCLC (BEAT) (BEAT)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza neskvamózního NSCLC stadia IV bez známek senzibilizujících mutací EGFR nebo přestaveb ALK nebo ROS1.
2. Dostupnost nádorové tkáně.
3. Důkaz exprese PD-L1 hodnocený imunohistochemicky (≥1 %).
4. Žádná předchozí chemoterapie. Pacienti, kteří již dříve podstoupili neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii, radioterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastazující onemocnění, musí mít od poslední dávky chemoterapie a/nebo radioterapie období bez léčby v délce alespoň 6 měsíců od randomizace.
5. Stav výkonu ECOG 0-1.
6. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
7. Věk ≥18 let.
8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.

9. Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 28 dnů před randomizací:

   • ANC ≥ 1500 buněk/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl bez transfuze
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Pacientům může být podána transfuze, aby bylo splněno toto kritérium
   • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN, s následujícími výjimkami:
   • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN
   • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN.
   • Sérový bilirubin ≤ 1,25 × ULN
   • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 mg/dl
   • Vypočítaná clearance kreatininu (CRCL) ≥ 45 ml/min nebo vypočtená CRCL musí být ≥ 60 ml/min
10. Soulad pacienta se zkušebními postupy.
11. Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Není k dispozici žádná nádorová tkáň.
2. Exprese PD-L1 < 1 % nebo exprese PD-L1 neznámá nebo nehodnotitelná
3. Pacient pozitivní na mutace EGFR nebo přeuspořádání ALK nebo ROS1.
4. Pacienti se skvamózní histologií nebo se specifickou kontraindikací léčby bevacizumabem.
5. Předchozí chemoterapie. Adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie je považována za linii terapie, pokud je dokončena méně než 6 měsíců před známkou relapsu onemocnění.
6. Souběžná radioterapie nebo chemoterapie.
7. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem kontrolních bodů.
8. Těhotné nebo kojící ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie.
9. Symptomatické metastázy v mozku; asymptomatické mozkové metastázy jsou akceptovány, pokud není nutná steroidní terapie a pokud jsou předléčeny.
10. Komprese míchy nebyla definitivně léčena operací a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu > 2 týdnů před randomizací.
11. Leptomeningeální onemocnění.
12. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
13. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN). Pacienti, kteří před randomizací dostávají denosumab, musí být ochotni a způsobilí během studie místo toho dostávat bisfosfonáty.
14. Malignity jiné než NSCLC během 5 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ of děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)
15. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
16. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku Atezolizumab
17. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-B roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti s: 1) anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, 2) kontrolovaným diabetem mellitus typu I, kteří dostávají stabilní dávku inzulinového režimu a 3) ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo s dermatologem Pro tuto studii jsou vhodné projevy pouze na méně než 10 % plochy tělesného povrchu, dobře kontrolované na začátku a vyžadující pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
18. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
19. Pozitivní test na HIV
20. Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. U těchto pacientů musí být před randomizací získána HBV DNA. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
21. Aktivní tuberkulóza
22. Těžké infekce během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie dostávaly terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před randomizací. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo pro prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
23. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
24. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před randomizací nebo před očekáváním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
25. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
26. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před randomizací nebo před očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
27. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
28. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou povoleny následující výjimky: Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce, TKI schválené pro léčbu NSCLC přerušeny > 7 dní před randomizací; základní sken musí být získán po ukončení předchozích TKI.
29. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 28 dnů před randomizací
30. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, terapeutické protilátky anti-PD-1 a anti-PD-L1. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky: Minimálně 6 týdnů od poslední dávky anti-CTLA-4; Žádná historie závažných imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 a 4)
31. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení na IFN, IL-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před randomizací. Předchozí léčba vakcínami proti rakovině je povolena.
32. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před randomizací.
33. Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení lékařským monitorem.
34. U pacientů s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčbu steroidy by mělo být provedeno základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI. Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízkých dávkách pro adrenokortikální insuficienci je povoleno.
35. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) Antihypertenzní léčba k dosažení těchto parametrů je přípustná.
36. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
37. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
38. Anamnéza hemoptýzy (≥ půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před randomizací; Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
39. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od randomizace) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a clostazolem
40. Současné užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, které nebylo stabilní po dobu > 2 týdnů před randomizací. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací.
41. Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 × ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před randomizací.
42. Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
43. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, během 7 dnů před první dávkou bevacizumabu
44. Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před randomizací; Klinické příznaky gastrointestinální obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu; Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
45. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
46. Proteinurie, jak byla prokázána močovou měrkou nebo > 1,0 g bílkovin ve sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s ≥ 2+ proteinem při analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g proteinu za 24 hodin.
47. Známá citlivost na kteroukoli složku bevacizumabu