Atezolizumab versus Atezolizumab plus Bevacizumab als eerstelijnsbehandeling bij NSCLC-patiënten (BEAT) (BEAT)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van stadium IV niet-plaveiselcel NSCLC zonder bewijs van EGFR-sensibiliserende mutaties of ALK- of ROS1-herrangschikkingen.
2. Beschikbaarheid van tumorweefsel.
3. Bewijs van PD-L1-expressie geëvalueerd met immunohistochemie (≥1%).
4. Geen eerdere chemotherapie. Patiënten die eerder neo-adjuvante, adjuvante chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte, moeten een behandelingsvrij interval hebben gehad van ten minste 6 maanden vanaf randomisatie sinds de laatste dosis chemotherapie en/of radiotherapie.
5. ECOG-prestatiestatus 0-1.
6. Levensverwachting > 3 maanden
7. Leeftijd ≥18 jaar.
8. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.

9. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie:

   • ANC ≥ 1500 cellen/μL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl zonder transfusie
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen
   • AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN, met de volgende uitzonderingen:
   • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN
   • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN.
   • Serumbilirubine ≤ 1,25 × ULN
   • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 mg/dL hebben, kunnen worden ingeschreven
   • Berekende creatinineklaring (CRCL) ≥ 45 ml/min of berekende CRCL moet ≥ 60 ml/min zijn
10. Naleving door de patiënt van proefprocedures.
11. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Geen tumorweefsel aanwezig.
2. PD-L1-expressie < 1 % of PD-L1-expressie onbekend of niet te beoordelen
3. Patiënt positief voor EGFR-mutaties of ALK- of ROS1-herschikkingen.
4. Patiënten met plaveiselcelhistologie of met een specifieke contra-indicatie voor behandeling met bevacizumab.
5. Eerdere chemotherapie. Adjuvante of neoadjuvante chemotherapie wordt als een therapielijn beschouwd als deze minder dan 6 maanden voordat er tekenen zijn van terugval van de ziekte, is voltooid.
6. Gelijktijdige radiotherapie of chemotherapie.
7. Eerdere therapie met een checkpoint-remmer.
8. Zwangere of zogende vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
9. Symptomatische hersenmetastasen; asymptomatische hersenmetastasen worden geaccepteerd als er geen corticosteroïdentherapie nodig is en als ze voorbehandeld zijn.
10. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
11. Leptomeningeale ziekte.
12. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
13. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (> 1,5 mmol/L geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium >ULN). Patiënten die voorafgaand aan randomisatie denosumab krijgen, moeten tijdens de studie bereid en in aanmerking komen om in plaats daarvan een bisfosfonaat te krijgen.
14. Maligniteiten anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS> 90%) behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
15. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
16. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van Atezolizumab
17. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, psoriatische artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Patiënten met: 1) voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon, 2) gecontroleerde Type I diabetes mellitus die een stabiele dosis insuline krijgen en 3) eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met dermatologische manifestaties alleen in minder dan 10% van het lichaamsoppervlak, goed onder controle bij aanvang en waarvoor alleen lokale steroïden met een lage potentie nodig zijn, komen in aanmerking voor deze studie.
18. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
19. Positieve test op HIV
20. Patiënten met actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBc Ab] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór randomisatie HBV-DNA worden verkregen. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
21. Actieve tuberculose
22. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking kregen therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter voorkoming van een urineweginfectie of ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
23. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog.
24. Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
25. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
26. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór randomisatie of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek
27. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
28. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie of hormonale therapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; de volgende uitzonderingen zijn toegestaan: Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva, TKI's goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC stopgezet > 7 dagen voorafgaand aan randomisatie; de baseline-scan moet worden verkregen na stopzetting van eerdere TKI's.
29. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
30. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen. Patiënten die eerder een anti-CTLA-4-behandeling hebben gehad, kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan: Minimaal 6 weken na de laatste dosis anti-CTLA-4; Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE graad 3 en 4)
31. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN's, IL-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke korter is, voorafgaand aan randomisatie. Voorafgaande behandeling met kankervaccins is toegestaan.
32. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
33. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijv. een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid) hebben gekregen, kunnen na overleg met en goedkeuring door de Medical Monitor in het onderzoek worden opgenomen.
34. Patiënten met een voorgeschiedenis van een allergische reactie op i.v.-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten de basislijn en daaropvolgende tumorbeoordelingen laten uitvoeren door middel van MRI. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.
35. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
36. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
37. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
38. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie; Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
39. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na randomisatie) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en clostazol
40. Huidig ​​gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden dat niet stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan randomisatie.
41. Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 × ULN en aPTT binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie binnen normale grenzen valt.
42. Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
43. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab
44. Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding; Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
45. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
46. Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of > 1,0 g eiwit in een 24-uurs urinecollectie. Alle patiënten met ≥ 2+ eiwit op urineonderzoek met een dipstick bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
47. Bekende gevoeligheid voor elk bestanddeel van bevacizumab