Atezolizumab versus Atezolizumab plus Bevacizumab als First Line bei NSCLC-Patienten (BEAT) (BEAT)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom im Stadium IV ohne Hinweise auf EGFR-sensibilisierende Mutationen oder ALK- oder ROS1-Umlagerungen.
2. Verfügbarkeit von Tumorgewebe.
3. Nachweis einer PD-L1-Expression, bewertet mit Immunhistochemie (≥1 %).
4. Keine vorherige Chemotherapie. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit der letzten Chemotherapie- und/oder Strahlentherapiedosis ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten ab Randomisierung erlebt haben.
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
6. Lebenserwartung > 3 Monate
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert.

9. Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden:

   • ANC ≥ 1500 Zellen/μl ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl ohne Transfusion
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen
   • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN, mit folgenden Ausnahmen:
   • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN
   • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN.
   • Serumbilirubin ≤ 1,25 × ULN
   • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serum-Bilirubinspiegel von ≤ 3 mg/dl aufweisen, können aufgenommen werden
   • Berechnete Kreatinin-Clearance (CRCL) ≥ 45 ml/min oder berechnete CRCL muss ≥ 60 ml/min sein
10. Patienten-Compliance bei Studienverfahren.
11. Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Kein Tumorgewebe vorhanden.
2. PD-L1-Expression < 1 % oder PD-L1-Expression unbekannt oder nicht bewertbar
3. Patient positiv für EGFR-Mutationen oder ALK- oder ROS1-Umlagerungen.
4. Patienten mit Plattenepithel-Histologie oder mit spezifischer Kontraindikation für eine Bevacizumab-Therapie.
5. Vorherige Chemotherapie. Eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie gilt als Therapielinie, wenn sie weniger als 6 Monate vor Anzeichen eines Krankheitsrückfalls abgeschlossen wurde.
6. Begleitende Strahlentherapie oder Chemotherapie.
7. Vorherige Therapie mit einem beliebigen Checkpoint-Inhibitor.
8. Schwangere oder stillende Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
9. symptomatische Hirnmetastasen; asymptomatische Hirnmetastasen werden akzeptiert, wenn keine Steroidtherapie erforderlich und vorbehandelt ist.
10. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war.
11. Leptomeningeale Krankheit.
12. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
13. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN). Patienten, die vor der Randomisierung Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten.
14. Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ von Zervix, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
15. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
16. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
17. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit: 1) autoimmunbedingter Hypothyreose in der Anamnese unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen, 2) kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, und 3) Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit Dermatologikum Manifestationen nur in weniger als 10 % der Körperoberfläche, zu Studienbeginn gut kontrolliert und nur niedrigwirksame topische Steroide erforderlich, sind für diese Studie geeignet.
18. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
19. Positiver HIV-Test
20. Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Bei diesen Patienten muss vor der Randomisierung HBV-DNA gewonnen werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
21. Aktive Tuberkulose
22. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung, erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
23. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
24. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
25. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation
26. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
27. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
28. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; folgende Ausnahmen sind zulässig: Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva, zur Behandlung von NSCLC zugelassene TKI, die > 7 Tage vor Randomisierung abgesetzt wurden; der Baseline-Scan muss nach Absetzen vorheriger TKIs durchgeführt werden.
29. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
30. Vorbehandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, therapeutischen Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörpern. Patienten, die zuvor eine Anti-CTLA-4-Behandlung erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind: Mindestens 6 Wochen nach der letzten Anti-CTLA-4-Dosis; Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (NCI CTCAE Grad 3 und 4)
31. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs, IL-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Randomisierung. Eine vorherige Behandlung mit Krebsimpfstoffen ist erlaubt.
32. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.
33. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in die Studie aufgenommen werden.
34. Bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf i.v. Kontrastmittel in der Anamnese, die eine Vorbehandlung mit Steroiden erfordern, sollten Ausgangsuntersuchungen und anschließende Tumorbeurteilungen mittels MRT durchgeführt werden. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt.
35. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
36. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
37. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
38. Hämoptyse in der Anamnese (≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung; Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
39. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Randomisierung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Clostazol
40. Aktuelle Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, die für > 2 Wochen vor der Randomisierung nicht stabil war. Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält vor der Randomisierung.
41. Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels zu einem INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung innerhalb der normalen Grenzen liegt.
42. Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.
43. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsinstruments, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis
44. Anamnese einer abdominalen oder tracheosphagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung; Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung; Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
45. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
46. Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit ≥ 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
47. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Bevacizumab