Atezolizumab Versus Atezolizumab Plus Bevacizumab come prima linea nei pazienti con NSCLC (BEAT) (BEAT)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di NSCLC non squamoso in stadio IV senza evidenza di mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR o riarrangiamenti di ALK o ROS1.
2. Disponibilità di tessuto tumorale.
3. Evidenza dell'espressione di PD-L1 valutata con immunoistochimica (≥1%).
4. Nessuna precedente chemioterapia. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia neo-adiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioradioterapia con intento curativo per malattia non metastatica devono aver sperimentato un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dalla randomizzazione dall'ultima dose di chemioterapia e/o radioterapia.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
6. Aspettativa di vita > 3 mesi
7. Età ≥18 anni.
8. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1.

9. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima della randomizzazione:

   • ANC ≥ 1500 cellule/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL senza trasfusione
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio
   • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN, con le seguenti eccezioni:
   • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN
   • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN.
   • Bilirubina sierica ≤ 1,25 × ULN
   • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 mg/dL
   • Clearance della creatinina calcolata (CRCL) ≥ 45 mL/min o CRCL calcolato deve essere ≥ 60 mL/min
10. Conformità del paziente alle procedure di prova.
11. Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Nessun tessuto tumorale disponibile.
2. Espressione PD-L1 < 1% o espressione PD-L1 sconosciuta o non valutabile
3. Paziente positivo per mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK o ROS1.
4. Pazienti con istologia squamosa o con specifica controindicazione alla terapia con bevacizumab.
5. Precedente chemioterapia. La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è considerata una linea di terapia se completata meno di 6 mesi prima dell'evidenza di recidiva della malattia.
6. Radioterapia o chemioterapia concomitanti.
7. Precedente terapia con qualsiasi inibitore del checkpoint.
8. Donne in gravidanza o in allattamento che sono in gravidanza, in allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio.
9. Metastasi cerebrali sintomatiche; le metastasi cerebrali asintomatiche sono accettate se non è richiesta alcuna terapia steroidea e se pretrattate.
10. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione.
11. Malattia leptomeningea.
12. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
13. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN). I pazienti che ricevono denosumab prima della randomizzazione devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio.
14. Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
15. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
16. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab
17. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite psoriasica, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Pazienti con: 1) anamnesi di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo, 2) diabete mellito di tipo I controllato che ricevono una dose stabile di regime insulinico e 3) eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con malattia dermatologica manifestazioni solo in meno del 10% della superficie corporea, ben controllate al basale e che richiedono solo steroidi topici a bassa potenza sono ammissibili per questo studio.
18. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
19. Test positivo per l'HIV
20. Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come la presenza di anticorpo core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima della randomizzazione. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
21. Tubercolosi attiva
22. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave, hanno ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o EV entro 2 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.
23. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
24. Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 28 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
25. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
26. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
27. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
28. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono consentite le seguenti eccezioni: Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali, TKI approvati per il trattamento del NSCLC interrotti > 7 giorni prima della randomizzazione; la scansione basale deve essere ottenuta dopo l'interruzione dei precedenti TKI.
29. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima della randomizzazione
30. Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, anticorpi terapeutici anti-PD-1 e anti-PD-L1. I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti: minimo 6 settimane dall'ultima dose di anti-CTLA-4; Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-mediati da anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)
31. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a IFN, IL-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima della randomizzazione. È consentito un precedente trattamento con vaccini antitumorali.
32. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima della randomizzazione.
33. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Medical Monitor.
34. I pazienti con anamnesi di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a valutazioni basali e successive del tumore mediante risonanza magnetica. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.
35. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
36. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
37. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
38. Storia di emottisi (≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima della randomizzazione; Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante).
39. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e clostazolo
40. - Uso corrente di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici che non è stato stabile per> 2 settimane prima della randomizzazione. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
41. È consentita la profilassi anticoagulante per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 × ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima della randomizzazione.
42. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
43. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della prima dose di bevacizumab
44. Storia di fistola addominale o tracheosfagica o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione; Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino; Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
45. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
46. Proteinuria, come dimostrato dal dipstick urinario o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
47. Sensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab