Reverze nepříznivého účinku hydrochlorothiazidu ve srovnání s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin na hladiny kyseliny močové a oxypurinů v séru estrogen-progestinovou terapií u hypertenzních žen po menopauze.

Hyperurikémie je považována za jeden z rizikových faktorů arteriální hypertenze u postmenopauzálních žen. Nedávná analýza Loefflera potvrdila, že, jak je uvedeno v průzkumu NHANES, kyselina močová je silným kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Analýza věkových a pohlavních vrstev v metaanalýze ukázala, že hyperurikémie je nezávisle prediktivní pro nově vzniklou hypertenzi se silnější asociací. u žen. U žen byl zjištěn pozitivní vztah mezi věkem a hladinou kyseliny močové v séru. Tento jev lze také vysvětlit poruchou vylučování kyseliny močové ledvinami progredující s věkem. Navíc menopauza je nezávisle spojena s vyššími hladinami kyseliny močové v séru, zatímco postmenopauzální užívání hormonů je spojeno s nižšími hladinami kyseliny močové u postmenopauzálních žen.

Podle pokynů pro léčbu arteriální hypertenze zahrnují léky první volby u hypertenzních starších pacientů také thiazidová diuretika. To je zvláště oprávněné u žen po menopauze s rizikem osteoporózy, protože thiazidy mají pozitivní vliv na rovnováhu vápníku, která je u žen po menopauze narušena. Samotný natriuretický účinek thiazidových diuretik je také žádoucí kvůli zvýšené citlivosti na sodík po menopauze. Metaanalýza provedená Mussinim a kol. zahrnujících 60 studií s thiazidovými diuretiky v antihypertenzní terapii (z let 1946-2014) prokázaly jejich převahu ve snižování pulsního tlaku nad ostatními třídami antihypertenziv. Nicméně; současně je známo, že thiazidy zvyšují hladiny kyseliny močové v séru. Bylo navrženo, že zvýšení kyseliny močové v séru způsobené diuretiky může částečně kompenzovat přínosy snížení krevního tlaku. To bylo potvrzeno analýzou dat z programu systolické hypertenze u starších pacientů (SHEP), která ukázala, že zvýšení hladiny kyseliny močové u hypertoniků léčených diuretiky bylo spojeno s menšími klinickými přínosy antihypertenzní léčby hodnocené jako riziko epizod ischemická choroba srdeční.

Protože menopauza do značné míry závisí na věku, je obtížné oddělit vliv hladiny kyseliny močové a její renální clearance na rozvoj hyperurikémie. Toho je možné dosáhnout pouze při srovnání metabolismu kyseliny močové u postmenopauzálních žen, které užívají a nedostávají estrogen-progestinovou terapii (EPT). Potenciálním faktorem omezujícím nepříznivý účinek thiazidů na hladiny kyseliny močové u hypertoniků může být EPT. Mihmanli a kol. prokázaly výhody doplňování estrogenů na ledvinové cévy. Experimentální studie na krysách ukázaly, že estrogeny (prostřednictvím negenomického mechanismu účinku) mají vazodilatační účinek na renální tepny v důsledku mechanismu endotelu generujícího oxid dusnatý 17-B-estradiolem; a prostřednictvím „NO-dependentních" a „NO-nezávislých" mechanismů mají estrogeny supresivní účinek na její vazokonstrikční aktivitu. Navíc Xiao a kol. prokázali vliv estradiolu na regresi kornatění ledvinových glomerulů.

Cílem studie proto bylo posoudit účinek EPT na sérové ​​hladiny kyseliny močové a jejích prekurzorů a na její renální vylučování u postmenopauzálních žen léčených antihypertenzní léčbou ACEI nebo thiazidovými diuretiky a také vysvětlit, zda EPT zabraňuje hyperurikémii způsobené thiazidová diuretika u postmenopauzálních hypertoniků.

Metodika Subjekty: Do studie byly zahrnuty dosud neléčené postmenopauzální ženy s nedávno diagnostikovanou esenciální hypertenzí (stupeň 1 nebo 2 podle doporučení ESH (European Society of Hypertension)/ESC (European Society of Cardiology) 2013). Byly posouzeny lékařem primární péče nebo gynekologem jako postmenopauzální, ve věku od 49 do 53 let, kavkazské rasy. Konečná menstruace (FMP) byla identifikována retrospektivně. Ke stanovení tohoto kritéria jsem použil pokyny workshopu STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop). Nedostatek menstruace po dobu 12 měsíců podle autorů ukazuje na klinickou menopauzu a označuje se jako „postmenopauza“. Všechny ženy měly očekávané postmenopauzální zvýšení koncentrací folikuly stimulujícího hormonu (FSH 78,32 ± 8,73 IU/ml) a pociťovaly návaly horka nebo jiné vazomotorické symptomy spojené s menopauzou. Z tohoto důvodu a kvůli hypertenzi byli randomizováni k EPT a hypotenzní léčbě. Normotenzní ženy s vazomotorickými příznaky dostávaly náhodně buď EPT, nebo nic. Kritéria vyloučení zahrnovala: rakovinu prsu u příbuzného prvního stupně, hyperplazii diagnostikovanou endometriální biopsií, tromboembolické onemocnění v anamnéze, současné užívání estrogen-progestinové terapie nebo antikoncepce, diabetes, selhání ledvin, onemocnění štítné žlázy a srdce a další chronická onemocnění (sekundární hypertenze, fibrilace síní). Výsledky mamografie provedené 12 měsíců před studií byly u všech vyšetřených žen negativní.

V zvacím dopise byly ženy s arteriální hypertenzí vyzvány, aby se zúčastnily studie o léčbě hypertenze a symptomů souvisejících s menopauzou nebo symptomů souvisejících s menopauzou pouze u normotenzních žen. Před zahájením studie byl od subjektů získán informovaný souhlas. Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací a byla také registrována a schválena místní etickou komisí na Univerzitě lékařských věd v Poznani pod registračním číslem 1319/99. U všech žen bylo na začátku studie provedeno fyzikální vyšetření a biochemický screening.

Design studie: Screeningová fáze zahrnovala 140 žen s vazomotorickými příznaky spojenými s menopauzou. Splnili kritéria pro zařazení, ale ne pro vyloučení, a nebyli léčeni pro hypertenzi. Při dvou samostatných návštěvách v týdenním intervalu (wash-out period) byla hypertenze definována jako průměr ze tří měření v ordinaci mezi ≥140/90 mmHg a

Na začátku studie byly hypertonky rozděleny náhodně (zatavené obálky) do dvou léčebných skupin: s diuretikem - hydrochlorothiazidem 25 mg/den p.o. (n=50) nebo s ACEI - perindopril 4 mg/den p.o. (n=50) a skupině, která dostávala estrogen-progestinovou terapii (EPT+) a skupině, která nedostávala hormony (EPT-). Normotenzní ženy byly náhodně zařazeny pouze do skupin EPT+ nebo EPT-. Estrogen-progestinová terapie byla podávána ve formě transdermálních náplastí uvolňujících 17p-estradiol (0,05 mg/24 hodin) a norethisteron (0,25 mg/24 hodin) Estracomb TTS®.

Kontrolní měření byla provedena u všech subjektů po jednom roce. Studii nakonec nedokončilo 20 žen (4 kvůli nežádoucí reakci perindoprilu ve formě kašle, 6 potřebovalo dodatečnou antihypertenzní léčbu – 2 s ACEI a 4 s HCTZ a 10 bez důvodu). Všechny ženy z normotenzní skupiny dokončily studii.

Nakonec byly pro statistické analýzy vybrány skupiny 20 žen s hypertenzí v každé léčebné skupině a 20 žen s normálním krevním tlakem, léčených s EPT nebo bez ní, v pořadí, ve kterém dokončily 12měsíční sledování studie.

Měření: Systolický (SBP) a diastolický (DBP) krevní tlak v ordinaci byl měřen po pěti minutách v sedě pomocí validovaného automatického přístroje (Omron 705 CP) umístěného na paži s vyšším krevním tlakem. V každém čase byl použit průměr ze tří měření. Ambulantní měření krevního tlaku bylo provedeno u všech účastníků studie při vstupu a po 6 a 12 měsících pomocí automatického zařízení (MOBIL-O-GRAPH). Zařízení bylo nastaveno tak, aby provádělo záznam krevního tlaku každých 15 minut během dne a každých 30 minut v noci, po dobu 24 hodin. K ověření výsledku bylo potřeba 80 % správných měření.

Měření renálních funkcí: Renální plazmatický průtok (RPF) byl měřen jako clearance 125I-jodhippuranu pomocí techniky konstantní infuze s časovaným odběrem moči [20]. Na základě RPF byly odhadnuty další renální hemodynamické parametry: filtrační frakce (FF) a renální vaskulární rezistence (RVR) [21].

Laboratorní testy: Hladiny kreatininu v séru a moči byly stanoveny spektrofotometrickou metodou [22] pomocí autoanalyzátoru (MEGA, Merck, Darmstadt, Německo) a softwarového balíku Mascot (Matrix Science, UK). Hladiny kyseliny močové v séru a moči byly stanoveny enzymatickou urikázovou metodou za použití souprav PAP 150 od bioMérieux SA (Marcy l'Etoile, Francie). Hladiny hypoxantinu a xanthinu v séru byly stanoveny pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) [23] za použití systému Hewlett-Packard 1050 s UV detektorem od HP Inc. (Palo Alto, CA, USA).

Hladiny kreatininu v séru byly stanoveny pomocí Jaffého reakce. Glomerulární filtrační rychlost (GFR) byla vypočtena pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro ženy.

Statistická analýza: Studentův t-test byl použit k porovnání spojitých proměnných a normality distribuce zkoumaného znaku v obou studovaných populacích. T-test s Cochran-Coxovou úpravou byl použit v případech, kdy se rozptyly analyzovaných proměnných v obou studovaných populacích lišily, nebo Wilcoxon Mann-Whitney test v případech, kdy nedošlo k normální distribuci.

Základní charakteristiky byly porovnány pomocí ANOVA (v případě parametrických proměnných) nebo pomocí Kruskal-Wallisova testu (v případě neparametrických proměnných); následně byly různé skupiny porovnány ve dvojicích. Průměry byly porovnány pomocí Kruskal-Wallisova testu jednosměrné analýzy pořadí; poté byly příslušné skupiny porovnány ve dvojicích. Pokud se skupiny významně lišily, bylo použito vícenásobné srovnání Dunnův test.

Pro vybrané parametry účinků HCTZ a EPT (ženy s arteriální hypertenzí) byly zkonstruovány vícenásobné lineární regresní modely. Byly také vyvinuty modely s interakcemi. Pokud byly β regresní koeficienty pro interakce nezávislých proměnných významné, byly tyto modely použity k interpretaci variability závislé proměnné. F-test ověřuje statistickou významnost všech proměnných v modelu. Podobné modely vícenásobné lineární regrese byly také zkonstruovány, aby ukázaly účinek hypertenze a EPT.

Hodnoty představují průměr ± standardní odchylka (SD), pokud není uvedeno jinak. Hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou.