Umkehrung einer ungünstigen Wirkung von Hydrochlorothiazid im Vergleich zu Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern auf Serumharnsäure- und Oxypurinspiegel durch Östrogen-Gestagen-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Hypertonie.

Hyperurikämie gilt als einer der Risikofaktoren für arterielle Hypertonie bei postmenopausalen Frauen. Die jüngste Analyse von Loeffler bestätigte, dass Harnsäure, wie in der NHANES-Umfrage angegeben, ein starker kardiovaskulärer Risikofaktor ist. Die Analyse von Alters- und Geschlechtsschichten in einer Metaanalyse zeigte, dass Hyperurikämie unabhängig und mit einem stärkeren Zusammenhang prädiktiv für neu auftretende Hypertonie ist bei Frauen. Bei Frauen wurde eine positive Beziehung zwischen Alter und Serum-Harnsäurespiegel gefunden. Dieses Phänomen lässt sich auch durch eine mit zunehmendem Alter fortschreitende gestörte renale Harnsäureausscheidung erklären. Darüber hinaus ist die Menopause unabhängig mit höheren Harnsäurespiegeln im Serum verbunden, während die Verwendung von Hormonen nach der Menopause bei postmenopausalen Frauen mit niedrigeren Harnsäurespiegeln verbunden ist.

Gemäß den Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie gehören Thiaziddiuretika zu den First-Line-Medikamenten bei älteren Patienten mit Hypertonie. Dies ist insbesondere bei osteoporosegefährdeten postmenopausalen Frauen gerechtfertigt, da Thiazide den bei postmenopausalen Frauen gestörten Calciumhaushalt positiv beeinflussen. Auch die natriuretische Wirkung von Thiaziddiuretika selbst ist aufgrund der erhöhten Natriumsensitivität nach der Menopause erwünscht. Metaanalyse durchgeführt von Mussini et al. 60 Studien mit Thiazid-Diuretika in der antihypertensiven Therapie (aus den Jahren 1946-2014) zeigten ihre Überlegenheit bei der Senkung des Pulsdrucks gegenüber anderen Klassen von Antihypertensiva. Jedoch; Gleichzeitig ist bekannt, dass Thiazide den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen. Es wurde vermutet, dass ein durch die Behandlung mit Diuretika verursachter Anstieg der Harnsäure im Serum die Vorteile der Blutdrucksenkung teilweise aufheben kann. Dies wurde in einer Analyse von Daten aus dem Programm zur systolischen Hypertonie bei älteren Menschen (SHEP) bestätigt, die zeigte, dass ein Anstieg der Harnsäurespiegel bei hypertensiven Patienten, die mit Diuretika behandelt wurden, mit einem geringeren klinischen Nutzen einer antihypertensiven Therapie verbunden war, die als Risiko für Episoden von Hypertonie bewertet wurde ischämische Herzerkrankung.

Da die Menopause stark vom Alter abhängt, ist es schwierig, den Einfluss des Harnsäurespiegels und seiner renalen Clearance auf die Entstehung einer Hyperurikämie zu trennen. Dies ist nur möglich, wenn der Harnsäurestoffwechsel bei postmenopausalen Frauen mit und ohne Östrogen-Gestagen-Therapie (EPT) verglichen wird. Ein potenzieller Faktor, der die ungünstige Wirkung von Thiaziden auf den Harnsäurespiegel bei hypertensiven Frauen begrenzt, kann EPT sein. Mihmanli et al. nachgewiesene Vorteile einer Östrogenergänzung an den Nierengefäßen. Experimentelle Studien an Ratten zeigten, dass Östrogene (durch einen nicht-genomischen Wirkungsmechanismus) eine gefäßerweiternde Wirkung auf die Nierenarterien aufgrund des Mechanismus des Endotheliums haben, das Stickstoffmonoxid durch 17-B-Estradiol erzeugt; und durch die "NO-abhängigen" und "NO-unabhängigen" Mechanismen haben Östrogene eine unterdrückende Wirkung auf ihre vasokonstriktive Aktivität. Darüber hinaus haben Xiao et al. zeigten die Wirkung von Östradiol auf die Rückbildung der Verhärtung der Nierenglomeruli.

Daher war das Ziel der Studie, die Wirkung von EPT auf die Serumspiegel von Harnsäure und ihren Vorläufern und auf ihre renale Ausscheidung bei postmenopausalen Frauen zu beurteilen, die eine antihypertensive Behandlung mit ACEI oder Thiazid-Diuretika erhalten, sowie zu erklären, ob EPT einer durch verursachten Hyperurikämie vorbeugt Thiazid-Diuretika bei postmenopausalen Hypertonikern.

Methoden Probanden: Behandlungsnaive postmenopausale Frauen mit kürzlich diagnostizierter essentieller Hypertonie (Grad 1 oder 2 gemäß den Richtlinien der ESH (European Society of Hypertension)/ESC (European Society of Cardiology) 2013) wurden in die Studie eingeschlossen. Sie wurden von einem Hausarzt oder Gynäkologen als postmenopausal eingestuft, mit einem Alter zwischen 49 und 53 Jahren und kaukasischer Abstammung. Die letzte Menstruationsperiode (FMP) wurde retrospektiv identifiziert. Um dieses Kriterium zu bestimmen, habe ich die STRAW-Richtlinien (Stages of Reproductive Aging Workshop) verwendet. Ein Ausbleiben der Menstruation über 12 Monate deutet laut den Autoren auf die klinische Menopause hin und wird als „Postmenopause“ bezeichnet. Alle Frauen hatten den erwarteten postmenopausalen Anstieg der follikelstimulierenden Hormonkonzentrationen (FSH 78,32 ± 8,73 IE/ml) und erlitten Hitzewallungen oder andere vasomotorische Symptome im Zusammenhang mit der Menopause. Aus diesem Grund und aufgrund von Hypertonie wurden sie randomisiert einer EPT und einer hypotensiven Behandlung zugeteilt. Normotensive Frauen mit vasomotorischen Symptomen erhielten zufällig entweder EPT oder nichts. Die Ausschlusskriterien umfassten: Brustkrebs bei einem Verwandten ersten Grades, durch Endometriumbiopsie diagnostizierte Hyperplasie, Vorgeschichte thromboembolischer Erkrankungen, aktuelle oder frühere Anwendung einer Östrogen-Gestagen-Therapie oder Verhütungsmittel, Diabetes, Nierenversagen, Schilddrüsenerkrankung und Herz und andere chronische Erkrankungen (sekundäre Hypertonie, Vorhofflimmern). Die Ergebnisse der 12 Monate vor der Studie durchgeführten Mammographie waren bei allen gescreenten Frauen negativ.

Im Einladungsschreiben wurden Frauen mit arterieller Hypertonie eingeladen, an einer Studie zum Umgang mit Bluthochdruck und menopausalen Symptomen oder menopausalen Symptomen nur bei normotensiven Frauen teilzunehmen. Die informierte Einwilligung wurde von den Probanden vor der Studie eingeholt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und auch von der lokalen Ethikkommission der Universität für Medizinische Wissenschaften in Poznan mit der Registrierungsnummer 1319/99 registriert und genehmigt. Bei allen Frauen wurde zu Studienbeginn eine körperliche Untersuchung und ein biochemisches Screening durchgeführt.

Studiendesign: Die Screening-Phase umfasste 140 Frauen mit vasomotorischen Symptomen im Zusammenhang mit der Menopause. Sie erfüllten die Einschluss-, aber nicht die Ausschlusskriterien und waren behandlungsnaiv für Bluthochdruck. Bei zwei getrennten Besuchen im wöchentlichen Abstand (Wash-out-Periode) wurde Bluthochdruck als Mittelwert von drei ambulanten Messungen zwischen ≥ 140/90 mmHg und definiert

Zu Beginn der Studie wurden Frauen mit Bluthochdruck nach dem Zufallsprinzip (versiegelte Umschläge) zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: mit einem Diuretikum – Hydrochlorothiazid 25 mg/Tag p.o. (n=50) oder mit einem ACEI - Perindopril 4 mg/Tag p.o. (n = 50) und einer Gruppe, die eine Östrogen-Gestagen-Therapie erhielt (EPT+) und einer Gruppe, die keine Hormone erhielt (EPT-). Normotensive Frauen wurden nach dem Zufallsprinzip nur entweder der EPT+- oder der EPT-Gruppe zugeordnet. Die Östrogen-Gestagen-Therapie wurde in Form von transdermalen Pflastern verabreicht, die 17β-Östradiol (0,05 mg/24 Stunden) und Norethisteron (0,25 mg/24 Stunden) Estracomb TTS® freisetzen.

Nach einem Jahr wurden bei allen Probanden Kontrollmessungen durchgeführt. Am Ende beendeten 20 Frauen die Studie nicht (4 wegen einer Nebenwirkung von Perindopril in Form von Husten, 6 benötigten eine zusätzliche antihypertensive Therapie – 2 mit ACEI und 4 mit HCTZ und 10 ohne Grund). Alle Frauen aus der normotensiven Gruppe beendeten den Versuch.

Schließlich wurden Gruppen von 20 Frauen mit Bluthochdruck in jeder Behandlungsgruppe und 20 Frauen mit normalem Blutdruck, die mit oder ohne EPT behandelt wurden, für statistische Analysen in der Reihenfolge ausgewählt, in der sie die 12-monatige Nachbeobachtung der Studie beendet hatten.

Messungen: Der systolische (SBP) und diastolische (DBP) Blutdruck wurde nach fünf Minuten im Sitzen mit einem validierten automatischen Gerät (Omron 705 CP) gemessen, das am Arm mit höherem Blutdruck angebracht wurde. Es wurde jeweils der Durchschnitt von drei Messungen verwendet. Ambulante Blutdruckmessungen wurden bei allen Studienteilnehmern zu Beginn sowie nach 6 und 12 Monaten mit einem automatischen Gerät (MOBIL-O-GRAPH) durchgeführt. Das Gerät wurde so eingestellt, dass es über einen Zeitraum von 24 Stunden tagsüber alle 15 Minuten und nachts alle 30 Minuten eine Blutdruckmessung durchführte. 80 % der korrekten Messungen waren erforderlich, um das Ergebnis zu validieren.

Messung der Nierenfunktion: Der renale Plasmafluss (RPF) wurde als Clearance von 125I-Iodohippuran unter Verwendung einer konstanten Infusionstechnik mit zeitgesteuerter Urinprobenahme gemessen [20]. Basierend auf RPF wurden zusätzliche renale hämodynamische Parameter geschätzt: Filtrationsfraktion (FF) und renaler Gefäßwiderstand (RVR) [21].

Labortests: Serum- und Urin-Kreatininspiegel wurden mit einer spektrophotometrischen Methode [22] unter Verwendung eines Autoanalyzers (MEGA, Merck, Darmstadt, Deutschland) und des Mascot-Softwarepakets (Matrix Science, UK) bestimmt. Serum- und Urin-Harnsäurespiegel wurden mit einem enzymatischen Uricase-Verfahren unter Verwendung von PAP 150-Kits von bioMérieux SA (Marcy l'Etoile, Frankreich) bestimmt. Hypoxanthin- und Xanthinspiegel im Serum wurden mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) [23] unter Verwendung eines Hewlett-Packard 1050-Systems mit UV-Detektor von HP Inc. (Palo Alto, CA, USA) bestimmt.

Serumkreatininspiegel wurden unter Verwendung der Jaffé-Reaktion bestimmt. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wurde unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Frauen berechnet.

Statistische Analyse: Der Student's t-Test wurde verwendet, um kontinuierliche Variablen und die Normalverteilung eines untersuchten Merkmals in beiden Studienpopulationen zu vergleichen. Der T-Test mit der Cochran-Cox-Anpassung wurde in Fällen verwendet, in denen sich die Varianzen der analysierten Variablen in beiden Studienpopulationen unterschieden, oder der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test in Fällen, in denen keine Normalverteilung vorlag.

Baseline-Charakteristika wurden unter Verwendung von ANOVA (bei parametrischen Variablen) oder mittels des Kruskal-Wallis-Tests (bei nichtparametrischen Variablen) verglichen; Anschließend wurden die verschiedenen Gruppen paarweise verglichen. Mittelwerte wurden mittels der Kruskal-Wallis-Test-Einweganalyse von Rängen verglichen; Anschließend wurden die relevanten Gruppen paarweise verglichen. Wenn sich die Gruppen signifikant unterschieden, wurde der Mehrfachvergleichs-Dunn-Test angewendet.

Für ausgewählte Parameter der Wirkungen von HCTZ und EPT (Frauen mit arterieller Hypertonie) wurden mehrere lineare Regressionsmodelle konstruiert. Es wurden auch Modelle mit Wechselwirkungen entwickelt. Wenn β-Regressionskoeffizienten für Interaktionen unabhängiger Variablen signifikant waren, wurden diese Modelle verwendet, um die Variabilität der abhängigen Variablen zu interpretieren. Der F-Test überprüft die statistische Signifikanz aller Variablen im Modell. Ähnliche multiple lineare Regressionsmodelle wurden auch konstruiert, um die Wirkung von Bluthochdruck und EPT zu zeigen.

Die Werte stellen den Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dar, sofern nicht anders angegeben. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.