Tilbageførsel af en ugunstig virkning af hydrochlorthiazid sammenlignet med angiotensinkonverterende enzymhæmmer på serumurinsyre- og oxypurinniveauer ved østrogen-progestinterapi hos hypertensive postmenopausale kvinder.

Hyperurikæmi betragtes som en af ​​risikofaktorerne for arteriel hypertension hos postmenopausale kvinder. Den nylige analyse foretaget af Loeffler bekræftede, at urinsyre, som angivet i NHANES-undersøgelsen, er en kraftig kardiovaskulær risikofaktor. Analyse af alders- og kønslag i en metaanalyse viste, at hyperurikæmi var uafhængigt forudsigende for nyopstået hypertension med en stærkere sammenhæng. hos kvinder. Hos kvinder blev der fundet en positiv sammenhæng mellem alder og serumurinsyreniveauer. Dette fænomen kan også forklares med nedsat renal urinsyreudskillelse, som udvikler sig med alderen. Desuden er overgangsalderen uafhængigt forbundet med højere serumurinsyreniveauer, hvorimod postmenopausalt hormonbrug er forbundet med lavere urinsyreniveauer blandt postmenopausale kvinder.

I henhold til retningslinjerne for håndtering af arteriel hypertension omfatter førstelinjelægemidler til hypertensive ældre patienter også thiaziddiuretika. Dette er især berettiget hos postmenopausale kvinder med risiko for osteoporose, fordi thiazider har en positiv effekt på calciumbalancen, som er forstyrret hos postmenopausale kvinder. Den natriuretiske virkning af thiaziddiuretika i sig selv er også ønsket på grund af øget natriumfølsomhed efter overgangsalderen. Meta-analyse udført af Mussini et al. dækkende 60 undersøgelser med thiaziddiuretika i antihypertensiv behandling (fra årene 1946-2014) viste deres overlegenhed med hensyn til at reducere pulstrykket i forhold til andre klasser af antihypertensiva. Imidlertid; samtidig er det kendt, at thiazider øger serumurinsyreniveauet. Det er blevet foreslået, at en stigning i serumurinsyre forårsaget af diuretikabehandling delvist kan opveje fordelene ved blodtryksreduktion. Dette er blevet bekræftet i en analyse af data fra Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), der viste, at stigning i urinsyreniveauer hos hypertensive patienter behandlet med diuretika var forbundet med mindre kliniske fordele ved antihypertensiv behandling vurderet som en risiko for episoder med Iskæmisk hjertesygdom.

Da overgangsalderen i høj grad afhænger af alder, er det vanskeligt at adskille påvirkningen af ​​urinsyreniveauer og dens renale clearance på udviklingen af ​​hyperukæmi. Dette er kun muligt at opnå, hvis urinsyremetabolismen sammenlignes hos postmenopausale kvinder, der modtager og ikke modtager østrogen-progestin-behandling (EPT). En potentiel faktor, der begrænser den ugunstige virkning af thiazider på urinsyreniveauet hos hypertensive kvinder, kan være EPT. Mihmanli et al. påvist fordele ved østrogentilskud på nyrekarrene. Eksperimentelle undersøgelser på rotter viste, at østrogener (via en ikke-genomisk virkningsmekanisme) har en vasodilaterende virkning på nyrearterierne på grund af mekanismen med endotel, der genererer nitrogenoxid af 17-B-estradiol; og gennem de "NO-afhængige" og "NO-uafhængige" mekanismer har østrogener en undertrykkende virkning på dets vasokonstriktive aktivitet. Desuden har Xiao et al. påvist effekten af ​​østradiol på regression af hærdning af nyrernes glomeruli.

Formålet med studiet var derfor at vurdere effekten af ​​EPT på serumniveauer af urinsyre og dens prækursorer og på dens renale udskillelse hos postmenopausale kvinder, der får antihypertensiv behandling med ACEI eller thiaziddiuretika samt at forklare, om EPT forhindrer hyperurikæmi forårsaget af thiaziddiuretika hos postmenopausale hypertensive patienter.

Metoder Emner: Behandlingsnaive postmenopausale kvinder med nyligt diagnosticeret essentiel hypertension (grad 1 eller 2 i henhold til ESH(European Society of Hypertension)/ESC(European Society of Cardiology) 2013 retningslinjer) blev inkluderet i undersøgelsen. De blev vurderet af en primærlæge eller gynækolog som postmenopausale, med alder fra 49 til 53 år, af kaukasisk race. Den endelige menstruationsperiode (FMP) blev identificeret retrospektivt. For at bestemme dette kriterium brugte jeg STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop) retningslinjer. Ifølge forfatterne indikerer manglende menstruation i 12 måneder klinisk overgangsalder og omtales som "postmenopause". Alle kvinder havde den forventede postmenopausale stigning i follikelstimulerende hormonkoncentrationer (FSH 78,32 ± 8,73 IE/ml) og oplevede rødmen eller andre vasomotoriske symptomer forbundet med overgangsalderen. Af denne grund og på grund af hypertension blev de randomiseret til EPT og hypotensiv behandling. Normotensive kvinder med vasomotoriske symptomer fik tilfældigt enten EPT eller ingenting. Eksklusionskriterierne omfattede: brystkræft hos en førstegradsslægtning, hyperplasi diagnosticeret ved endometriebiopsi, historie med tromboemboliske sygdomme, nuværende eller tidligere brug af østrogen-progestin-terapi eller præventionsmidler, diabetes, nyresvigt, skjoldbruskkirtelsygdom og hjerte og andre kroniske sygdomme (sekundær hypertension, atrieflimren). Resultaterne af mammografi udført 12 måneder før undersøgelsen var negative hos alle de screenede kvinder.

I invitationsbrevet blev kvinder med arteriel hypertension inviteret til at deltage i en undersøgelse om hypertensionshåndtering og overgangsalderens relaterede symptomer eller kun overgangsalderens relaterede symptomer hos normotensive kvinder. Informeret samtykke blev indhentet fra forsøgspersonerne forud for undersøgelsen. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med The Declaration of Helsinki og blev også registreret og godkendt af den lokale etiske komité ved University of Medical Sciences i Poznan med registreringsnummer 1319/99. En fysisk undersøgelse og biokemisk screening blev udført hos alle kvinder ved baseline.

Undersøgelsesdesign: Screeningsfasen omfattede 140 kvinder med vasomotoriske symptomer forbundet med overgangsalderen. De opfyldte inklusions-, men ikke eksklusionskriterier, og var behandlingsnaive for hypertension. Ved to separate besøg med et ugentligt interval (udvaskningsperiode) blev hypertension defineret som gennemsnittet af tre kontorbaserede målinger mellem ≥140/90 mmHg og

I begyndelsen af ​​studiet blev hypertensive kvinder tilfældigt (forseglede kuverter) tildelt to behandlingsgrupper: med et diuretikum - hydrochlorthiazid 25 mg/dag p.o. (n=50) eller med en ACEI - perindopril 4 mg/dag p.o. (n=50), og til en gruppe, der modtager østrogen-progestin-behandling (EPT+) og en gruppe, der ikke modtager hormoner (EPT-). Normotensive kvinder blev kun tilfældigt tildelt enten EPT+ eller EPT-grupper. Østrogen-progestin-behandling blev givet i form af depotplastre, der frigav 17β-estradiol (0,05 mg/24 timer) og norethisteron (0,25 mg/24 timer) Estracomb TTS®.

Kontrolmålinger blev udført i alle forsøgspersoner efter et år. Ved afslutningen fuldførte 20 kvinder ikke undersøgelsen (4 på grund af en bivirkning af perindopril i form af hoste, 6 havde brug for yderligere antihypertensiv behandling - 2 med ACEI og 4 med HCTZ og 10 uden grund). Alle kvinder fra den normotensive gruppe gennemførte forsøget.

Til sidst blev grupper på 20 kvinder med hypertension i hver behandlingsgruppe og 20 kvinder med normalt blodtryk, behandlet med eller uden EPT, udvalgt til statistiske analyser i den rækkefølge, de havde afsluttet den 12-måneders opfølgning af undersøgelsen.

Målinger: Systolisk (SBP) og diastolisk (DBP) kontorbaseret blodtryk blev målt efter fem minutter i siddende stilling ved hjælp af en valideret automatisk enhed (Omron 705 CP) placeret på armen med højere blodtryk. I hver gang blev gennemsnittet af tre målinger brugt. Ambulante blodtryksmålinger blev udført hos alle forsøgsdeltagere ved indgangen og efter 6 og 12 måneder ved hjælp af en automatisk enhed (MOBIL-O-GRAPH). Enheden blev sat op til at udføre en blodtryksmåling hvert 15. minut i løbet af dagen og hvert 30. minut om natten over en 24-timers periode. 80 % af de korrekte målinger var nødvendige for at validere resultatet.

Måling af nyrefunktion: Renal plasmaflow (RPF) blev målt som clearance af 125I-iodohippuran ved hjælp af en konstant infusionsteknik med tidsbestemt urinprøvetagning [20]. Baseret på RPF blev yderligere nyrehæmodynamiske parametre: filtrationsfraktion (FF) og renal vaskulær modstand (RVR) estimeret [21].

Laboratorietests: Serum- og urinkreatininniveauer blev bestemt med en spektrofotometrisk metode [22] ved hjælp af en autoanalyzer (MEGA, Merck, Darmstadt, Tyskland) og Mascot-softwarepakken (Matrix Science, UK). Serum- og urin-urinsyreniveauer blev bestemt med en enzymatisk urikasemetode under anvendelse af PAP 150-sæt af bioMérieux SA (Marcy l'Etoile, Frankrig). Serumhypoxanthin- og xanthinniveauer blev bestemt med højtydende væskekromatografi (HPLC) [23] under anvendelse af et Hewlett-Packard 1050-system med UV-detektor af HP Inc. (Palo Alto, CA, USA).

Serumkreatininniveauer blev bestemt under anvendelse af Jaffé-reaktion. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) blev beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen for kvinder.

Statistisk analyse: Elevens t-test blev brugt til at sammenligne kontinuerte variable og normaliteten af ​​fordelingen af ​​et undersøgt træk i begge undersøgelsespopulationer. T-test med Cochran-Cox-justering blev brugt i tilfælde, hvor varianser af analyserede variable i begge undersøgelsespopulationer var forskellige, eller Wilcoxon Mann-Whitney-test i tilfælde, hvor der ikke var nogen normalfordeling.

Baseline-karakteristika blev sammenlignet ved hjælp af ANOVA (i tilfælde af parametriske variable) eller ved hjælp af Kruskal-Wallis-testen (i tilfælde af ikke-parametriske variable); efterfølgende blev de forskellige grupper sammenlignet parvis. Middel blev sammenlignet ved hjælp af Kruskal-Wallis-testen envejsanalyse af rækker; derefter blev de relevante grupper sammenlignet i par. Hvis grupperne var signifikant forskellige, blev Dunn-testen med flere sammenligninger anvendt.

Flere lineære regressionsmodeller blev konstrueret for udvalgte parametre for virkningerne af HCTZ og EPT (kvinder med arteriel hypertension). Der blev også udviklet modeller med interaktioner. Hvis β-regressionskoefficienter for interaktioner af uafhængige variable var signifikante, blev disse modeller brugt til at fortolke variabiliteten af ​​den afhængige variabel. F-test verificerer den statistiske signifikans af alle variabler i modellen. Lignende multiple lineære regressionsmodeller blev også konstrueret for at vise effekten af ​​hypertension og EPT.

Værdier repræsenterer middelværdi ± standardafvigelse (SD), hvis ikke andet er angivet. En p-værdi < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.