Prebiotika a dieta ke snížení „děravého“ střeva u příbuzných pacientů prvního stupně s Crohnovou chorobou

1. Pozadí:

   Crohnova choroba (CD) je chronický střevní zánět, který postihuje přibližně 130 000 Kanaďanů. Jeho výskyt a prevalence celosvětově stoupá. Etiologie onemocnění není známa; předpokládá se však, že jeho patogeneze je zprostředkována komenzálními střevními bakteriemi, ovlivněnými faktory prostředí u geneticky vnímavého hostitele. Je dobře známo, že náchylnost k CD má silnou genetickou složku, přičemž až 12 % pacientů má rodinnou anamnézu zánětlivého onemocnění střev (IBD). Genomové asociační studie (GWAS) identifikovaly více než 230 jednonukleotidových polymorfismů (SNP) spojených s IBD. Zdá se však, že SNP spojené s rizikem odpovídají pouze za část pozorované dědičnosti IBD, protože u mnoha zdravých jedinců a příbuzných pacientů s Crohnovou chorobou, kteří jsou nositeli těchto rizikových alel, se onemocnění nikdy nerozvine.

   Střevní mikrobiom, který se také podílí na patogenezi CD, má také určitý stupeň dědičnosti. Až třetina střevních bakterií je dědičná, což zvyšuje možnost specifických hostitelských genetických variant formujících individuální variabilitu v mikrobiálních profilech. Studie s 582 zdravými jedinci zjistila, že vysoké genetické riziko IBD bylo spojeno se snížením relativního množství roseburia produkujícího butyrát. Nezávislá strava může krátkodobě i dlouhodobě ovlivnit střevní mikrobiom. Populační studie u IBD naznačují silnou souvislost vysokého příjmu celkových tuků, n-6 polynenasycených mastných kyselin (PUFA) a masa se zvýšeným rizikem IBD, zatímco vysoký příjem ovoce a zeleniny toto riziko snižuje. Studie na zvířatech popsaly mechanismy, které jsou základem patogeneze diet s vysokým obsahem tuku u kolitidy, včetně zmenšené plochy Panethových buněk a menší produkce antimikrobiálních peptidů Panethovými buňkami v tenkém střevě; snížený počet pohárkových buněk a méně vylučovaný mucin pohárkovými buňkami v tenkém střevě; snížené hladiny proteinů těsného spojení jako okludin v ileu, dále ilustrované zvýšenou permeabilitou tenkého střeva; zvýšená sekrece IL-6 v tlustém střevě; a konečně rozšířené množství patobiontů, jako je Atopobium a Proteobacteria ve stolici. Tato data naznačují, že dieta s vysokým obsahem tuků (jako příklad západní stravy) má významný vliv na střevní imunitu a bariérovou funkci spolu s indukcí dysbiózy a expanze patobiontů, které mohou nakonec predisponovat k rozvoji zánětlivého onemocnění střev.

   N-6 PUFA byly identifikovány jako rizikový faktor pro IBD. Kanaďané v současné době konzumují 5-10% dietní energie z n-6 PUFA, kvůli zvýšené spotřebě rostlinných olejů doporučených kanadským Food Guidem. Mezitím spotřeba n-3 PUFA (kyselina dokosahexaenová a kyselina eikosapentaenová) s protizánětlivými účinky představuje pouze 0,15 % energie z potravy. Jak n-6, tak n-3 PUFA jsou prekurzory eikosanoidů, které regulují zánět, ale polarizačními prostředky. N-6 PUFA podporují produkci prozánětlivých prostaglandinů řady 2 (jako prostaglandin E2, PGE2), tromboxanů a leukotrienů řady 4 a také exacerbovaly myší kolitidu v několika modelech. Naproti tomu n-3 PUFA mají protizánětlivé vlastnosti, které vedou k řadě 3 PGE, leukotrienů řady 5 a resolvinům, které snižují translokaci zánětlivých mediátorů do místa poranění. Klinické studie však ukázaly protichůdné výsledky ohledně použití rybího oleje jako zdroje n-3 PUFA u IBD. Dříve bylo prokázáno, že rybí tuk může způsobit obohacení střevními patobionty a zhoršenou úmrtnost během infekční kolitidy u myší, když je přidán do stravy bohaté na n-6 PUFA, ale ne v kombinaci s jinými mastnými kyselinami, což odhaluje důležitost základní stravy. Proto se navrhuje, aby dieta se sníženým obsahem n-6 PUFA, ale vyšším příjmem vlákniny, byla protektivní u IBD.

   Zvýšená propustnost tenkého střeva nebo tzv. „děravé střevo“ je spojováno s mnoha chronickými stavy, jako je obezita, diabetes 2. typu a IBD. Zvýšená střevní permeabilita je také jedním z potenciálních patogenetických rizikových faktorů pro CD identifikovaných až u 20 % naší 10leté longitudinální studie populace zdravých příbuzných prvního stupně (FDR) pacientů s Crohnovou chorobou. Kromě toho mohou některé diety, jako jsou diety s vysokým obsahem tuku, s vysokým obsahem glukózy nebo s vysokým obsahem fruktózy, také způsobit dysfunkci bariéry a zvýšit propustnost střeva, čímž se zvyšuje riziko rozvoje metabolické endotoxémie a chronického střevního zánětu. Naproti tomu snížení permeability tenkého střeva experimentální kolitidu zmírňuje. Tato zjištění naznačují, že snížení propustnosti střeva může snížit rizikové faktory vedoucí k rozvoji CD u FDR pacientů s CD.

   Studie provedené na zvířecích modelech a zdravých dobrovolnících popsaly snížení propustnosti střeva po konzumaci β-fruktanů. Účinnost prebiotik u experimentálních IBD však také závisí na složení stravy. Nedávno jsme zjistili, že ochranný účinek β-fruktanů u HLA-B27 potkaní kolitidy je modulován příjmem n-6 a n-3 PUFA. Tyto údaje zdůrazňují, že prebiotika typu β-fruktanu jsou prospěšná, ale také naznačují, že základní složení lipidů ve stravě může modulovat klinické výsledky. Protože většina Kanaďanů konzumuje dietu s vysokým n-6 / nízkým obsahem n-3 PUFA, navrhujeme, aby kombinace mastných kyselin včetně n-3 PUFA překonala účinek n-6 PUFA na β-fruktany a (dále) zlepšila klinickou odpověď.

2. Studijní hypotéza a cíle:

Na základě účinnosti β-fruktanů při snižování střevní propustnosti a regulaci střevní imunity prokázané v experimentálních modelech a klinických studiích se zdravými účastníky, jakož i vlivu stravy na střevní mikrobiom, rozvoj kolitidy a aktivitu prebiotik, předpokládáme, že β-fruktany v kombinaci dieta s vysokým obsahem n-3 PUFA/nízkým n-6 PUFA (podobná středomořské dietě) může snížit propustnost tenkého střeva a zabránit chronickému střevnímu zánětu u pacientů s FDR, spojeným se zlepšením metabolismu střevní mikrobioty.

Pro naplnění této hypotézy jsou navrženy následující cíle:

1. Posoudit, zda perorální podávání β-fruktanů a dietní změny mohou zlepšit permeabilitu tenkého střeva (měřenou močí vylučovanou laktulózou a mannitolem) u těch FDR s abnormální propustností.
2. Posoudit, které ochranné mechanismy jsou spojeny se změnami permeability, jako jsou změny v cirkulujícím zoulinu, glukagonu podobném peptidu 2 (GLP-2) a plazmatickém endotoxinu, stejně jako změny ve složení střevní mikroflóry a produkce mastných kyselin s krátkým řetězcem.
3. Studovat design:

Účastníci (příbuzní pacientů s CD prvního stupně; celkem 40) budou randomizováni tak, aby dostávali buď β-fruktany (12 gramů denní dávka Prebiotinu®, inulin obohacený oligofruktózou v poměru 1:1, ekvivalentní k Orafti® Synergy1, dodává Jackson GI Medikamentózní), nebo placebo (stravitelný maltodextrin, denní dávka 5 gramů, izokalorický na 12 g/d Prebiotin®), stejně jako dietní intervence. Za účelem kontroly příjmu n-3 a n-6 PUFA účastníkům bude poskytnuto nutriční poradenství od registrovaného dietologa. Středomořská dieta (MDP) (dále také nazývaná „dieta s nízkým obsahem n-6 PUFA“) se zvýšeným příjmem n-3 PUFA, nasycených mastných kyselin (SFA) a mononenasycených mastných kyselin (MUFA) a sníženým příjmem n-6 PUFA bude přijata jako vhodná dieta s nízkým obsahem n-6 PUFA. Účastníkům, kteří nebudou zařazeni do „diety s nízkým obsahem n-6 PUFA“, bude doporučeno, aby se řídili doporučeními Kanadského průvodce potravinami („Kontrolní dieta“). Tato placebem kontrolovaná studie tedy bude zahrnovat 2 intervenční skupiny s 20 účastníky v každé větvi: 1) Prebiotin + "Low n-6 PUFA Diet"; 2) Placebo + kontrolní dieta

Střevní propustnost bude hodnocena pomocí poměru laktulóza/mannitol (v týdnech 0 a 6), stejně jako markerů sérum/plazma pro střevní propustnost včetně zoulinu, glukagonu podobného peptidu 2 (GLP-2) a lipopolysacharidů (LPS) (týdny 0 a 6). Budeme také studovat vliv prebiotického produktu a stravy na složení a aktivitu fekální mikrobioty (jako fekální mastné kyseliny s krátkým řetězcem a žlučové kyseliny) (týdny 0 a 6). Pozornost bude také věnována bezpečnosti a snášenlivosti těchto prebiotik v FDR pomocí dotazníků souvisejících s nežádoucími účinky/dyspepsií a gastrointestinálními návyky (0., 3. a 6. týden).

Protože dieta je také součástí intervenční studie a předpokládá se, že hraje roli ve střevní propustnosti a prebiotické aktivitě, všichni účastníci obdrží dietní poradenství a očekává se, že budou dodržovat doporučenou dietu. Dlouhodobý příjem ve stravě koreluje s taxony bakterií u jednotlivce, proto je důležité toto kvantifikovat před dietní intervencí. Účastníci vyplní on-line verzi kanadského dotazníku o historii diety II (C-DHQ II), což je dotazník o četnosti jídla, aby zhodnotil jejich stravu před studiem (obvyklou stravu) za poslední rok. Aby bylo možné posoudit dodržování diet, účastníci dokončí kanadskou adaptaci Automated Self-Administrated 24-hour (ASA24-Canada-2016), což je ověřené 24hodinové stažení stravy. Výzkumný dietolog zhodnotí stažení a poskytne účastníkům zpětnou vazbu na základě výsledků – s cílem podpořit změny ve stravě. Kromě toho účastníci dokončí středomořské dietní skóre podávání (MDSS). MDSS je ověřený nástroj používaný k měření dodržování MDP na základě spotřeby porcí jídla a skupin potravin. ASA-24 a MDSS budou dokončeny v 0, 3 a 6 týdnech studie.

Studie bude trvat 6 týdnů od výchozího stavu, kdy účastníci studie dostanou kromě dietního poradenství a intervence i léčbu prebiotiky nebo placebo (maltodextrin).

Perorální příjem inulinu obohaceného oligofruktózou u potkaního modelu kolitidy a také u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) dokázal zvýšit počet fekálních bifidobakterií a zvýšit potenciálně ochranné bakterie produkující butyrát a jejich produkci butyrátu v tlustém střevě a změnit produkci cytokinů v tlustém střevě. tlustého střeva, aby se podpořil více protizánětlivý profil. V současné navrhované studii posoudíme, zda takové změny mikrobioty vyvolané prebiotiky a dietou budou také spojeny se snížením permeability tenkého střeva u zdravé populace s rizikem rozvoje CD. Budeme proto měřit propustnost tenkého střeva na začátku a na konci studie a také odebírat vzorky stolice, krve/séra a moči v průběhu studie.

Zvýšenou propustnost tenkého střeva mohou také způsobit některé široce používané léky, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně aspirinu a ibuprofenu. Prakticky všechny studie se shodují na tom, že všechna konvenční NSAID zvyšují střevní propustnost u člověka do 24 hodin po požití a že je to stejně zřejmé, když jsou užívány dlouhodobě. Abychom měli kontrolu nad tímto matoucím faktorem, vyloučíme jednotlivce, kteří denně užívají NSAID. Kromě toho požádáme účastníky, aby přestali užívat NSAID 1 týden před screeningovým testem propustnosti.