Prébiotiques et régime alimentaire pour réduire les fuites intestinales chez les parents au premier degré des patients atteints de la maladie de Crohn

1. Fond:

   La maladie de Crohn (MC) est une inflammation intestinale chronique qui touche environ 130 000 Canadiens. Son incidence et sa prévalence augmentent dans le monde entier. L'étiologie de la maladie est inconnue; cependant, on pense que sa pathogenèse est médiée par des bactéries intestinales commensales, affectées par des facteurs environnementaux chez un hôte génétiquement sensible. Il est bien établi que la susceptibilité à la MC a une forte composante génétique avec jusqu'à 12 % des patients ayant des antécédents familiaux de maladie intestinale inflammatoire (MICI). Des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont identifié plus de 230 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés aux MII. Cependant, les SNP associés au risque semblent n'expliquer qu'une partie de l'héritabilité observée des MICI, car de nombreux individus en bonne santé et parents de patients atteints de la maladie de Crohn qui portent ces allèles à risque ne développent jamais la maladie.

   Le microbiome intestinal, qui est également impliqué dans la pathogenèse de la MC, a également un certain degré d'hérédité. Jusqu'à un tiers des bactéries intestinales sont héréditaires, ce qui soulève la possibilité que des variantes génétiques spécifiques de l'hôte façonnent la variabilité individuelle des profils microbiens. Une étude portant sur 582 personnes en bonne santé a révélé qu'un risque génétique élevé de MII était associé à une diminution de l'abondance relative de Roseburia productrice de butyrate. Le régime alimentaire peut affecter indépendamment le microbiome intestinal à court et à long terme. Des études de population sur les MICI indiquent une forte association entre des apports alimentaires élevés en graisses totales, en acides gras polyinsaturés n-6 (AGPI) et en viandes avec un risque accru de MICI, tandis qu'une consommation élevée de fruits et légumes diminue ce risque. Des études animales ont décrit les mécanismes sous-jacents à la pathogenèse des régimes riches en graisses dans la colite, notamment une diminution de la surface des cellules de Paneth et une production moindre de peptides antimicrobiens par les cellules de Paneth dans l'intestin grêle ; nombre réduit de cellules caliciformes et moins de mucine sécrétée par les cellules caliciformes dans l'intestin grêle ; des niveaux réduits de protéines de jonction serrées telles que l'occludine dans l'iléon, encore illustrées par une perméabilité accrue de l'intestin grêle ; augmentation de la sécrétion d'IL-6 dans le côlon ; et enfin une abondance accrue de pathobiontes, tels que Atopobium et Proteobacteria dans les selles. Ces données suggèrent qu'un régime riche en graisses (comme exemple de régime occidental) a un effet significatif sur l'immunité intestinale et la fonction de barrière ainsi que l'induction d'une dysbiose et d'une expansion pathobionte qui peut finalement prédisposer au développement d'une maladie inflammatoire de l'intestin.

   Les AGPI N-6 ont été identifiés comme un facteur de risque pour les MII. Les Canadiens consomment actuellement de 5 à 10 % d'énergie alimentaire provenant des AGPI n-6, en raison de la consommation accrue d'huiles végétales recommandées par le Guide alimentaire canadien. Quant à la consommation d'AGPI n-3 (acide docosahexaénoïque et acide eicosapentaénoïque) aux actions anti-inflammatoires, elle ne représente que 0,15 % de l'énergie alimentaire. Les AGPI n-6 et n-3 sont tous deux des précurseurs des eicosanoïdes qui régulent l'inflammation mais de manière polarisante. Les AGPI N-6, favorisent la production de prostaglandines pro-inflammatoires de série 2 (comme la prostaglandine E2, PGE2), de thromboxanes et de leucotriènes de série 4 et ont également exacerbé la colite murine dans plusieurs modèles. En revanche, les AGPI n-3 ont des propriétés anti-inflammatoires qui conduisent aux PGE de série 3, aux leucotriènes de série 5 et aux résolvines, qui réduisent la translocation des médiateurs inflammatoires vers le site de la lésion. Cependant, des études cliniques ont montré des résultats contradictoires sur l'utilisation de l'huile de poisson comme source d'AGPI n-3 dans les MICI. Auparavant, il a été démontré que l'huile de poisson peut provoquer un enrichissement en pathobiontes intestinaux et une aggravation de la mortalité au cours de la colite infectieuse chez la souris lorsqu'elle est ajoutée à un régime riche en AGPI n-6, mais pas si elle est combinée avec d'autres acides gras, révélant l'importance du régime de fond. Par conséquent, un régime alimentaire contenant moins d'AGPI n-6 mais un apport plus élevé en fibres est proposé comme protecteur dans les MII.

   L'augmentation de la perméabilité de l'intestin grêle ou ce que l'on appelle «l'intestin qui fuit» a été associée à de nombreuses maladies chroniques telles que l'obésité, le diabète de type 2 et les MII. L'augmentation de la perméabilité intestinale est également l'un des facteurs de risque pathogéniques potentiels de la maladie de Crohn identifiée chez jusqu'à 20 % de la population de notre étude longitudinale de 10 ans de parents sains au premier degré (FDR) de patients atteints de la maladie de Crohn. De plus, certains régimes tels que les régimes riches en graisses, en glucose ou en fructose peuvent également provoquer un dysfonctionnement de la barrière et augmenter la perméabilité intestinale, augmentant ainsi le risque de développer une endotoxémie métabolique et une inflammation intestinale chronique. En revanche, la réduction de la perméabilité de l'intestin grêle atténue la colite expérimentale. Ces résultats suggèrent que la réduction de la perméabilité intestinale peut réduire les facteurs de risque conduisant au développement de la MC dans le FDR des patients atteints de MC.

   Des études menées avec des modèles animaux et des volontaires sains ont décrit une réduction de la perméabilité intestinale suite à la consommation de β-fructanes. Cependant, l'efficacité des prébiotiques dans les MICI expérimentales dépend également de la composition de l'alimentation de fond. Nous avons récemment découvert que l'effet protecteur des β-fructanes dans la colite HLA-B27 du rat est modulé par l'apport en AGPI n-6 et n-3. Ces données soulignent que les prébiotiques de type β-fructane sont bénéfiques, mais suggèrent également que la composition lipidique alimentaire de fond peut moduler les résultats cliniques. Étant donné que la plupart des Canadiens ont un régime riche en AGPI n-6/faible en AGPI n-3, nous proposons qu'une combinaison d'acides gras comprenant des AGPI n-3 neutralisera l'effet des AGPI n-6 sur les β-fructanes et améliorera (encore) la réponse clinique.

2. Hypothèse et objectifs de l'étude :

Sur la base de l'efficacité des β-fructanes dans la réduction de la perméabilité intestinale et la régulation de l'immunité intestinale démontrée dans des modèles expérimentaux et des études cliniques avec des participants en bonne santé ainsi que l'effet de l'alimentation sur le microbiome intestinal, le développement de la colite et l'activité des prébiotiques, nous émettons l'hypothèse que les β-fructanes en combinaison avec un régime riche en AGPI n-3/faible en AGPI n-6 (similaire à un régime méditerranéen) peut réduire la perméabilité de l'intestin grêle et prévenir l'inflammation intestinale chronique chez les patients atteints de MC, associée à un métabolisme amélioré du microbiote intestinal.

Afin de répondre à cette hypothèse, les objectifs suivants sont proposés :

1. Évaluer si l'administration orale de β-fructanes et les changements alimentaires peuvent améliorer la perméabilité de l'intestin grêle (mesurée par le lactulose et le mannitol excrétés dans l'urine) chez les FDR présentant une perméabilité anormale.
2. Évaluer les mécanismes de protection associés aux changements de perméabilité tels que les altérations de la zonuline circulante, du peptide 2 de type glucagone (GLP-2) et de l'endotoxine plasmatique, ainsi que les modifications de la composition du microbiote intestinal et de la production d'acides gras à chaîne courte.
3. Étudier le design:

Les participants (parents au premier degré de patients atteints de MC ; 40 au total) seront randomisés pour recevoir soit des β-fructanes (dose quotidienne de 12 grammes de Prebiotin®, inuline enrichie en oligofructose dans un rapport 1:1, équivalent à Orafti®Synergy1, fourni par Jackson GI Médical), ou placebo (maltodextrine digestible, dose journalière de 5 grammes, isocalorique à 12 g/j de Prébiotine®) ainsi qu'une intervention diététique. Afin de contrôler l'apport en AGPI n-3 et n-6, les participants recevront des conseils nutritionnels par un diététicien agréé. Le modèle de régime méditerranéen (MDP) (également appelé ci-dessous "régime à faible teneur en AGPI n-6") avec une augmentation de l'apport en AGPI n-3, en acides gras saturés (AGS) et en acides gras monoinsaturés (AGMI) et une réduction de l'apport alimentaire en AGPI n-6 sera adopté comme régime approprié à faible teneur en AGPI n-6. Les participants qui ne seront pas assignés au "régime à faible teneur en AGPI n-6" seront avisés de suivre les recommandations du Guide alimentaire canadien ("régime de contrôle"). Ainsi, cette étude contrôlée par placebo impliquera 2 groupes d'intervention avec 20 participants dans chaque bras : 1) Prébiotine + "Low n-6 PUFA Diet" ; 2) Placebo + régime de contrôle

La perméabilité intestinale sera évaluée à l'aide du rapport lactulose/mannitol (aux semaines 0 et 6), ainsi que des marqueurs sériques/plasmatiques de la perméabilité intestinale, notamment la zonuline, le glucagone-like peptide 2 (GLP-2) et les lipopolysaccharides (LPS) (semaines 0 et 6). Nous étudierons également l'effet du produit prébiotique et de l'alimentation sur la composition et l'activité du microbiote fécal (sous forme d'acides gras fécaux à chaîne courte et d'acides biliaires) (semaines 0 et 6). Une attention sera également portée à l'innocuité et à la tolérabilité de ces prébiotiques dans le FDR à l'aide de questionnaires liés aux événements indésirables/dyspepsie et aux habitudes gastro-intestinales (semaines 0, 3 et 6).

Étant donné que le régime alimentaire fait également partie de l'étude d'intervention et que l'on pense qu'il joue un rôle dans la perméabilité intestinale et l'activité prébiotique, tous les participants recevront des conseils diététiques et devront respecter le régime alimentaire recommandé. L'apport alimentaire à long terme est en corrélation avec les taxons de bactéries chez l'individu, il est donc important de quantifier cela avant l'intervention alimentaire. Les participants rempliront la version en ligne du Canadian Diet History Questionnaire II (C-DHQ II) qui est un questionnaire de fréquence alimentaire pour évaluer leur régime alimentaire pré-étude (régime habituel) au cours de la dernière année. Afin d'évaluer la conformité aux régimes, les participants compléteront l'adaptation canadienne de l'Automated Self-Administered 24-hour (ASA24-Canada-2016) qui est un rappel alimentaire validé de 24 heures. Le diététiste de recherche examinera les rappels et fournira des commentaires aux participants en fonction des résultats - afin de soutenir les changements apportés aux régimes. De plus, les participants rempliront le score de service alimentaire méditerranéen (MDSS). Le MDSS est un instrument validé utilisé pour mesurer l'adhésion au MDP en fonction de la consommation de portions d'aliments et de groupes d'aliments. L'ASA-24 et le MDSS seront complétés à 0, 3 et 6 semaines de l'étude.

L'étude durera 6 semaines à partir de la ligne de base où les participants à l'étude recevront un traitement prébiotique ou un placebo (maltodextrine) en plus de conseils et d'une intervention diététiques.

La prise orale d'inuline enrichie en oligofructose dans un modèle de rat de colite ainsi que chez des patients atteints de colite ulcéreuse (CU) a pu augmenter les bifidobactéries fécales et augmenter les bactéries productrices de butyrate potentiellement protectrices et leur production de butyrate dans le côlon et modifier la production de cytokines dans le colon pour favoriser un profil plus anti-inflammatoire. Dans la présente étude proposée, nous évaluerons si de tels changements du microbiote entraînés par les prébiotiques et l'alimentation seront également associés à une réduction de la perméabilité de l'intestin grêle dans la population en bonne santé à risque de développer la MC. Nous mesurerons donc la perméabilité de l'intestin grêle au début et à la fin de l'étude, ainsi que des échantillons de selles, de sang/sérum et d'urine tout au long de l'essai.

L'augmentation de la perméabilité de l'intestin grêle peut également être causée par certains médicaments largement utilisés tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'aspirine et l'ibuprofène. Pratiquement toutes les études conviennent que tous les AINS conventionnels augmentent la perméabilité intestinale chez l'homme dans les 24 heures suivant l'ingestion et que cela est également évident lorsqu'ils sont pris à long terme. Afin de contrôler ce facteur de confusion, nous exclurons les personnes qui prennent quotidiennement des AINS. De plus, nous demanderons aux participants d'arrêter de prendre des AINS 1 semaine avant le test de perméabilité de dépistage.