Prebiotica en dieet om "lekkende" darm te verminderen bij eerstegraads familieleden van patiënten met de ziekte van Crohn

1. Achtergrond:

   De ziekte van Crohn (CD) is een chronische darmontsteking die ongeveer 130.000 Canadezen treft. De incidentie en prevalentie neemt wereldwijd toe. De etiologie van de ziekte is onbekend; men denkt echter dat de pathogenese ervan wordt gemedieerd door commensale darmbacteriën, beïnvloed door omgevingsfactoren in een genetisch gevoelige gastheer. Het is algemeen bekend dat vatbaarheid voor coeliakie een sterke genetische component heeft, waarbij tot 12% van de patiënten een familiegeschiedenis van inflammatoire darmziekte (IBD) heeft. Genoombrede associatiestudies (GWAS) hebben meer dan 230 single nucleotide polymorphisms (SNP's) geïdentificeerd die geassocieerd zijn met IBD. De risico-geassocieerde SNP's lijken echter slechts een deel van de waargenomen IBD-erfelijkheid te verklaren, aangezien veel gezonde personen en familieleden van Crohn-patiënten die deze risico-allelen dragen, nooit ziekte ontwikkelen.

   Het darmmicrobioom, dat ook betrokken is bij de pathogenese van CD, heeft ook een zekere mate van overerving. Tot een derde van de darmbacteriën is erfelijk, wat de mogelijkheid vergroot dat specifieke genetische varianten van de gastheer de individuele variabiliteit in microbiële profielen vormgeven. Een studie met 582 gezonde personen wees uit dat een hoog genetisch risico op IBD geassocieerd was met een afname van de relatieve hoeveelheid van de butyraatproducerende Roseburia. Een onafhankelijk dieet kan het darmmicrobioom op korte en lange termijn beïnvloeden. Populatie-gebaseerde onderzoeken naar IBD wijzen op een sterke associatie van hoge inname via de voeding van totale vetten, n-6 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) en vlees met een verhoogd risico op IBD, terwijl een hoge inname van fruit en groenten dat risico vermindert. Dierstudies hebben de mechanismen beschreven die ten grondslag liggen aan de pathogenese van vetrijke diëten bij colitis, waaronder een kleiner Paneth-celgebied en minder productie van antimicrobiële peptiden door Paneth-cellen in de dunne darm; verminderd aantal slijmbekercellen en minder uitgescheiden mucine door slijmbekercellen in de dunne darm; verlaagde niveaus van tight junction-eiwitten als occludine in het ileum, verder geïllustreerd door een verhoogde doorlaatbaarheid van de dunne darm; verhoogde IL-6-secretie in de dikke darm; en ten slotte een grotere overvloed aan pathobionten, zoals Atopobium en Proteobacteria in de ontlasting. Deze gegevens suggereren dat een vetrijk dieet (als een voorbeeld van een westers dieet) een significant effect heeft op de darmimmuniteit en barrièrefunctie, samen met de inductie van dysbiose en pathobionte expansie die uiteindelijk vatbaar kunnen zijn voor de ontwikkeling van inflammatoire darmaandoeningen.

   N-6 PUFA's zijn geïdentificeerd als een risicofactor voor IBD. Canadezen consumeren momenteel 5-10% voedingsenergie uit n-6 PUFA, vanwege de toegenomen consumptie van plantaardige oliën die worden aanbevolen door Canada's Food Guide. Ondertussen vertegenwoordigt de consumptie van n-3 PUFA's (docosahexaeenzuur en eicosapentaeenzuur) met ontstekingsremmende werking slechts 0,15% voedingsenergie. Zowel n-6 als n-3 PUFA's zijn voorlopers van eicosanoïden die ontstekingen reguleren, maar op polariserende wijze. N-6 PUFA's bevorderen de productie van pro-inflammatoire prostaglandinen van serie 2 (zoals prostaglandine E2, PGE2), tromboxanen en leukotriënen van serie 4 en verergeren ook colitis bij muizen in verschillende modellen. Daarentegen hebben n-3 PUFA's ontstekingsremmende eigenschappen die leiden tot de serie 3 PGE, serie 5 leukotriënen en resolvinen, die de translocatie van ontstekingsmediatoren naar de plaats van de verwonding verminderen. Klinische studies hebben echter tegenstrijdige resultaten opgeleverd over het gebruik van visolie als bron van n-3 PUFA's bij IBD. Eerder werd aangetoond dat visolie een verrijking met darmpathobionten kan veroorzaken en de mortaliteit tijdens infectieuze colitis bij muizen kan verergeren wanneer het wordt toegevoegd aan een n-6 PUFA-rijk dieet, maar niet in combinatie met andere vetzuren, wat het belang van het achtergronddieet aantoont. Daarom wordt voorgesteld een dieet met minder n-6 PUFA maar met een hogere vezelinname beschermend te zijn bij IBD.

   Een verhoogde doorlaatbaarheid van de dunne darm of de zogenaamde "lekkende darm" is in verband gebracht met veel chronische aandoeningen zoals obesitas, diabetes type 2 en IBD. Verhoogde darmpermeabiliteit is ook een van de potentiële pathogenetische risicofactoren voor coeliakie die werd geïdentificeerd bij tot wel 20% van onze 10 jaar durende longitudinale studiepopulatie van gezonde eerstegraads familieleden (FDR) van patiënten met de ziekte van Crohn. Bovendien kunnen bepaalde diëten, zoals diëten met een hoog vetgehalte, een hoog glucosegehalte of een hoog fructosegehalte, ook barrièrestoornissen veroorzaken en de darmpermeabiliteit verhogen, waardoor het risico op het ontwikkelen van metabole endotoxemie en chronische darmontsteking toeneemt. Daarentegen verzwakt het verminderen van de doorlaatbaarheid van de dunne darm experimentele colitis. Deze bevindingen suggereren dat vermindering van de darmpermeabiliteit de risicofactoren kan verminderen die leiden tot de ontwikkeling van CD bij FDR van CD-patiënten.

   Studies uitgevoerd met diermodellen en gezonde vrijwilligers beschreven vermindering van de darmpermeabiliteit na consumptie van β-fructanen. De werkzaamheid van prebiotica bij experimentele IBD is echter ook afhankelijk van de samenstelling van het achtergronddieet. We hebben onlangs ontdekt dat het beschermende effect van β-fructanen bij HLA-B27-colitis bij ratten wordt gemoduleerd door de inname van n-6 en n-3 PUFA's. Deze gegevens benadrukken dat prebiotica van het β-fructaantype heilzaam zijn, maar suggereren ook dat de lipidensamenstelling op de achtergrond de klinische uitkomsten kan moduleren. Aangezien de meeste Canadezen een dieet met veel n-6 / weinig n-3 PUFA's consumeren, stellen we voor dat een combinatie van vetzuren, waaronder n-3 PUFA's, het effect van n-6 PUFA's op β-fructanen zal overstemmen en de klinische respons (verder) zal verbeteren.

2. Studiehypothese en doelstellingen:

Op basis van de werkzaamheid van β-fructanen bij het verminderen van de darmpermeabiliteit en het reguleren van de darmimmuniteit zoals aangetoond in experimentele modellen en klinische onderzoeken met gezonde deelnemers, evenals het effect van voeding op het darmmicrobioom, de ontwikkeling van colitis en de prebiotische activiteit, veronderstellen we dat β-fructanen in combinatie met hoog n-3 PUFA's/laag n-6 PUFA's dieet (vergelijkbaar met een mediterraan dieet) kan de doorlaatbaarheid van de dunne darm verminderen en chronische darmontsteking voorkomen bij FDR van CD-patiënten, geassocieerd met een verbeterd metabolisme van de darmmicrobiota.

Om aan deze hypothese te voldoen, worden de volgende doelen voorgesteld:

1. Om te beoordelen of orale toediening van β-fructanen en veranderingen in het dieet de doorlaatbaarheid van de dunne darm kunnen verbeteren (gemeten aan de hand van uitgescheiden lactulose en mannitol via de urine) in die FDR's met abnormale doorlaatbaarheid.
2. Beoordelen welke beschermende mechanismen geassocieerd zijn met de permeabiliteitsveranderingen zoals veranderingen in circulerende zonuline, glucagon-achtig peptide 2 (GLP-2) en plasma-endotoxine, evenals veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota en de productie van vetzuren met een korte keten.
3. Studie ontwerp:

Deelnemers (eerstegraads familieleden van coeliakiepatiënten; 40 in totaal) worden gerandomiseerd om ofwel β-fructanen te ontvangen (12 gram dagelijkse dosis Prebiotin®, met oligofructose verrijkte inuline in een verhouding van 1:1, gelijk aan Orafti®Synergy1, geleverd door Jackson GI Medisch), of placebo (verteerbare maltodextrine, dagelijkse dosis van 5 gram, isocalorisch tot 12 g/d Prebiotin®) en dieetinterventie. Om de inname van n-3 en n-6 PUFA's onder controle te houden, krijgen deelnemers voedingsadvies van een geregistreerde diëtist. Het Mediterrane dieetpatroon (MDP) (hieronder ook "Low n-6 PUFA-dieet" genoemd) met verhoogde n-3 PUFA, verzadigde vetzuren (SFA) en enkelvoudig onverzadigde vetzuren (MUFA) en verminderde n-6 PUFA's voedselinname zal worden aangenomen als een geschikt dieet met een laag n-6 PUFA-gehalte. Deelnemers die niet worden toegewezen aan "Low n-6 PUFA-dieet" zullen worden geadviseerd om de aanbevelingen van de Canada's Food Guide ("Controle-dieet") op te volgen. Bij deze placebogecontroleerde studie zullen dus 2 interventiegroepen betrokken zijn met 20 deelnemers in elke arm: 1) Prebiotin + "Low n-6 PUFA Diet"; 2) Placebo + controledieet

De darmpermeabiliteit zal worden geëvalueerd met behulp van de lactulose/mannitol-ratio (in week 0 en 6), evenals serum/plasma-markers voor darmpermeabiliteit, waaronder zonuline, glucagon-achtig peptide 2 (GLP-2) en lipopolysacchariden (LPS) (week 0 en 6). We zullen ook het effect bestuderen van prebiotisch product en dieet op de samenstelling en activiteit van de fecale microbiota (als fecale korteketenvetzuren en galzuren) (week 0 en 6). Er zal ook aandacht worden besteed aan de veiligheid en verdraagbaarheid van deze prebiotica bij FDR met behulp van vragenlijsten met betrekking tot bijwerkingen/dyspepsie en gastro-intestinale gewoonten (week 0, 3 en 6).

Aangezien voeding ook deel uitmaakt van de interventiestudie en verondersteld wordt een rol te spelen in de darmpermeabiliteit en prebiotische activiteit, krijgen alle deelnemers voedingsadvies en wordt van hen verwacht dat ze zich houden aan het aanbevolen dieet. Langdurige inname via de voeding correleert met de bacterietaxa in het individu, dus het is belangrijk om dit voorafgaand aan de dieetinterventie te kwantificeren. Deelnemers vullen de online versie van de Canadian Diet History Questionnaire II (C-DHQ II) in, een vragenlijst over de voedselfrequentie om hun pre-studiedieet (gewoontedieet) in het afgelopen jaar te beoordelen. Om de naleving van de diëten te beoordelen, zullen de deelnemers de Canadese aanpassing van de Automated Self-Administered 24-hour (ASA24-Canada-2016) voltooien, wat een gevalideerde 24-uurs dieetherinnering is. De onderzoeksdiëtist zal terugroepacties beoordelen en feedback geven aan de deelnemers op basis van de resultaten - om veranderingen in de voeding te ondersteunen. Daarnaast zullen deelnemers de Mediterranean Dietary Serving Score (MDSS) invullen. De MDSS is een gevalideerd instrument dat wordt gebruikt om MDP-naleving te meten op basis van de consumptie van voedselporties en voedselgroepen. De ASA-24 en MDSS zullen worden voltooid op 0, 3 en 6 weken van het onderzoek.

De studie duurt 6 weken vanaf de basislijn, waarbij deelnemers aan de studie prebiotische behandeling of placebo (maltodextrine) zullen krijgen naast dieetadvisering en interventie.

Orale inname van met oligofructose verrijkte inuline in een rattenmodel van colitis en bij patiënten met colitis ulcerosa (UC) was in staat fecale bifidobacteriën te verhogen en mogelijk beschermende butyraatproducerende bacteriën en hun butyraatproductie in de dikke darm te verhogen en de cytokineproductie in de dikke darm te veranderen. dikke darm om een ​​meer ontstekingsremmend profiel te bevorderen. In de huidige voorgestelde studie zullen we beoordelen of dergelijke microbiota-veranderingen, aangedreven door prebiotica en voeding, ook geassocieerd zullen zijn met een vermindering van de doorlaatbaarheid van de dunne darm bij de gezonde populatie die risico loopt op de ontwikkeling van de ziekte van Crohn. We zullen daarom de doorlaatbaarheid van de dunne darm meten aan het begin en aan het einde van het onderzoek, en gedurende de hele proef ontlasting, bloed/serum en urine verzamelen.

Verhoogde doorlaatbaarheid van de dunne darm kan ook worden veroorzaakt door sommige algemeen gebruikte medicijnen, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder aspirine en ibuprofen. Vrijwel alle onderzoeken zijn het erover eens dat alle conventionele NSAID's de darmpermeabiliteit bij de mens verhogen binnen 24 uur na inname en dat dit even duidelijk is wanneer ze langdurig worden ingenomen. Om voor deze verstorende factor te corrigeren, sluiten we personen uit die dagelijks NSAID's gebruiken. Daarnaast zullen we deelnemers verzoeken om 1 week voor de screening permeabiliteitstest te stoppen met het gebruik van NSAID's.