Prebiotika og diett for å redusere "lekk" tarm hos førstegradsslektninger til pasienter med Crohns sykdom

1. Bakgrunn:

   Crohns sykdom (CD) er en kronisk tarmbetennelse som rammer omtrent 130 000 kanadiere. Dens forekomst og utbredelse øker over hele verden. Sykdommens etiologi er ukjent; Imidlertid antas patogenesen å være mediert av kommensale tarmbakterier, påvirket av miljøfaktorer i en genetisk mottakelig vert. Det er godt etablert at mottakelighet for CD har en sterk genetisk komponent med opptil 12 % av pasientene som har familiehistorie med inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert mer enn 230 enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) assosiert med IBD. Imidlertid ser de risikoassosierte SNP-ene ut til å utgjøre bare en del av den observerte IBD-arven, ettersom mange friske individer og slektninger av Crohns-pasienter som bærer disse risikoallelene aldri utvikler sykdom.

   Tarmmikrobiomet, som også er involvert i CD-patogenesen, har også en viss grad av arv. Opptil en tredjedel av tarmbakteriene er arvelige, noe som øker muligheten for at spesifikke vertsgenetiske varianter former den individuelle variasjonen i mikrobielle profiler. En studie med 582 friske individer fant at en høy genetisk risiko for IBD var assosiert med en reduksjon i den relative mengden av den butyratproduserende Roseburia. Kosthold uavhengig kan påvirke tarmmikrobiomet på kort og lang sikt. Populasjonsbaserte studier i IBD indikerer en sterk sammenheng mellom høyt kostinntak av totalt fett, n-6 flerumettede fettsyrer (PUFA) og kjøtt med økt risiko for IBD, mens høyt inntak av frukt og grønnsaker reduserer risikoen. Dyrestudier har beskrevet mekanismene som ligger til grunn for patogenesen av dietter med høyt fettinnhold ved kolitt, inkludert redusert Paneth-celleareal og mindre produksjon av antimikrobielle peptider av Paneth-celler i tynntarmen; redusert antall begerceller og mindre utskilt mucin av begerceller i tynntarmen; reduserte nivåer av tight junction-proteiner som okcludin i ileum, ytterligere illustrert ved økt tynntarmpermeabilitet; økt IL-6-sekresjon i tykktarmen; og til slutt utvidet overflod av patobionter, som Atopobium og Proteobacteria i avføring. Disse dataene antyder at et fettrikt kosthold (som et eksempel på vestlig kosthold) har betydelig effekt på tarmens immunitet og barrierefunksjon sammen med induksjon av dysbiose og patobiont-ekspansjon som til slutt kan disponere for utvikling av inflammatorisk tarmsykdom.

   N-6 PUFA er identifisert som en risikofaktor for IBD. Kanadiere bruker for tiden 5-10 % kostholdsenergi fra n-6 PUFA, på grunn av økt forbruk av vegetabilske oljer anbefalt av Canadas Food Guide. I mellomtiden representerer inntak av n-3 PUFAer (dokosaheksaensyre og eikosapentaensyre) med antiinflammatoriske virkninger bare 0,15 % diettenergi. Både n-6 og n-3 PUFA er forløpere for eikosanoider som regulerer betennelse, men på polariserende måter. N-6 PUFAer, fremmer produksjonen av pro-inflammatoriske serie 2 prostaglandiner (som prostaglandin E2, PGE2), tromboksaner og serie 4 leukotriener og forverret også murin kolitt i flere modeller. I motsetning til dette har n-3 PUFA antiinflammatoriske egenskaper som fører til serie 3 PGE, serie 5 leukotriener og resolviner, som reduserer translokasjon av inflammatoriske mediatorer til skadestedet. Imidlertid har kliniske studier vist motstridende resultater på bruk av fiskeolje som kilde til n-3 PUFA ved IBD. Tidligere ble det vist at fiskeolje kan forårsake berikelse med tarmpatobionter, og forverret dødelighet under infeksiøs kolitt hos mus når de tilsettes til n-6 PUFA-rik diett, men ikke hvis den kombineres med andre fettsyrer, noe som avslører viktigheten av bakgrunnsdietten. Derfor foreslås en diett med redusert n-6 PUFA men høyere fiberinntak å være beskyttende ved IBD.

   Økt tynntarmspermeabilitet eller såkalt "lekk tarm" har vært assosiert med mange kroniske tilstander som fedme, type 2 diabetes og IBD. Økt tarmpermeabilitet er også en av de potensielle patogenetiske risikofaktorene for CD identifisert i opptil 20 % av vår 10 års longitudinelle studiepopulasjon av friske førstegradsslektninger (FDR) av Crohns sykdomspasienter. Videre kan visse dietter som høyfett, høy glukose eller høy fruktose dietter også forårsake barrieredysfunksjon og øke tarmpermeabiliteten, og dermed øke risikoen for å utvikle metabolsk endotoksemi og kronisk tarmbetennelse. I motsetning til dette, reduserer tynntarmpermeabiliteten eksperimentell kolitt. Disse funnene tyder på at reduksjon av tarmens permeabilitet kan redusere risikofaktorene som fører til utvikling av CD i FDR hos CD-pasienter.

   Studier utført med dyremodeller og friske frivillige beskrev reduksjon av tarmpermeabilitet etter inntak av β-fruktaner. Imidlertid er prebiotika-effekten ved eksperimentell IBD også avhengig av bakgrunnsdiettsammensetningen. Vi fant nylig at β-fruktaner beskyttende effekt i HLA-B27 rottekolitt er modulert av n-6 og n-3 PUFA-inntak. Disse dataene fremhever at prebiotika av β-fruktantype er fordelaktige, men antyder også at bakgrunnslipidsammensetningen i kostholdet kan modulere kliniske resultater. Siden de fleste kanadiere spiser en diett med høy n-6 / lav n-3 PUFA, foreslår vi at en kombinasjon av fettsyrer inkludert n-3 PUFA vil overvinne n-6 PUFAs effekt på β-fruktaner og (ytterligere) forbedre klinisk respons.

2. Studiehypotese og mål:

Basert på β-fruktaners effektivitet i å redusere tarmpermeabilitet og regulere tarmimmunitet vist i eksperimentelle modeller og kliniske studier med friske deltakere, samt effekten av kosthold på tarmmikrobiom, kolittutvikling og prebiotikaaktivitet, antar vi at β-fruktaner i kombinasjon med høye n-3 PUFAs/lave n-6 PUFAs diett (ligner på en middelhavsdiett) kan redusere tynntarmspermeabilitet og forhindre kronisk tarmbetennelse i FDR hos CD-pasienter, assosiert med forbedret intestinal mikrobiotametabolisme.

For å oppfylle denne hypotesen foreslås følgende mål:

1. For å vurdere om oral administrering av β-fruktaner og kostholdsendringer kan forbedre tynntarmspermeabiliteten (målt ved urinutskilt laktulose og mannitol) i de FDR med unormal permeabilitet.
2. For å vurdere hvilke beskyttelsesmekanismer som er assosiert med permeabilitetsendringene som endringer i sirkulerende zonulin, glukagonlignende peptid 2 (GLP-2) og plasmaendotoksin, samt endringer i tarmmikrobiotasammensetning og kortkjedet fettsyreproduksjon.
3. Studere design:

Deltakere (førstegrads slektninger til CD-pasienter; totalt 40) vil bli randomisert til å motta enten β-fruktaner (12 gram daglig dose Prebiotin®, oligofruktose-anriket inulin i forholdet 1:1, tilsvarende Orafti®Synergy1, levert av Jackson GI Medisinsk), eller placebo (fordøyelig maltodekstrin, 5 gram daglig dose, isokalorisk til 12 g/d Prebiotin®) samt diettintervensjon. For å kontrollere inntaket av n-3 og n-6 PUFA, vil deltakerne motta ernæringsrådgivning av en registrert kostholdsekspert. Mediterranean diettmønsteret (MDP) (også kalt nedenfor "Low n-6 PUFA diet") med økt n-3 PUFA, mettede fettsyrer (SFA) og enumettede fettsyrer (MUFA) og redusert n-6 PUFAs matinntak vil bli adoptert som passende lav n-6 PUFA diett. Deltakere som ikke vil bli tildelt "Low n-6 PUFA diet" vil bli bedt om å følge Canadas Food Guide-anbefalinger ("Kontrolldiett"). Derfor vil denne placebokontrollerte studien involvere 2 intervensjonsgrupper med 20 deltakere i hver arm: 1) Prebiotin + "Low n-6 PUFA Diet"; 2) Placebo + kontrolldiett

Tarmpermeabiliteten vil bli evaluert ved bruk av laktulose/mannitol-forhold (ved uke 0 og 6), samt serum/plasma-markører for tarmpermeabilitet inkludert zonulin, glukagonlignende peptid 2 (GLP-2) og lipopolysakkarider (LPS) (uke 0) og 6). Vi vil også studere effekten av prebiotiske produkter og kosthold på fekal mikrobiotasammensetning og aktivitet (som fekale kortkjedede fettsyrer og gallesyrer) (uke 0 og 6). Det vil også bli lagt vekt på sikkerheten og toleransen til disse prebiotika ved FDR ved bruk av spørreskjemaer relatert til uønskede hendelser/dyspepsi og gastrointestinale vaner (uke 0, 3 og 6).

Siden kosthold også er en del av intervensjonsstudien og antas å spille en rolle i tarmens permeabilitet og prebiotisk aktivitet, vil alle deltakere få kostholdsveiledning og forventes å følge anbefalt kosthold. Langsiktig kostinntak korrelerer med bakterietaxa hos individet, så det er viktig å kvantifisere dette før kosttilskuddet. Deltakerne vil fylle ut online-versjonen av Canadian Diet History Questionnaire II (C-DHQ II) som er et spørreskjema for matfrekvens for å vurdere førstudien deres (vanlig diett) det siste året. For å vurdere overholdelse av diettene vil deltakerne fullføre den kanadiske tilpasningen av Automated Self-Administered 24-hour (ASA24-Canada-2016), som er en validert 24-timers dietttilbakekalling. Forskningskostholdseksperten vil gjennomgå tilbakekallinger og gi tilbakemeldinger til deltakerne basert på resultater – for å støtte endringer i diettene. I tillegg vil deltakerne fullføre Mediterranean Dietary Serving Score (MDSS). MDSS er et validert instrument som brukes til å måle MDP-overholdelse basert på inntak av matserveringer og matvaregrupper. ASA-24 og MDSS vil bli fullført 0, 3 og 6 uker etter studien.

Studien vil vare i 6 uker fra baseline hvor studiedeltakerne vil motta prebiotikabehandling eller placebo (maltodekstrin) i tillegg til kostholdsveiledning og intervensjon.

Oralt inntak av oligofruktose-anriket inulin i en rottemodell av kolitt så vel hos pasienter med ulcerøs kolitt (UC) var i stand til å øke fekale bifidobakterier og øke potensielt beskyttende butyratproduserende bakterier og deres butyratproduksjon i tykktarmen og å endre cytokinproduksjonen i tykktarmen. tykktarm for å favorisere en mer antiinflammatorisk profil. I den nåværende foreslåtte studien vil vi vurdere om slike mikrobiota-endringer drevet av prebiotika og kosthold også vil være assosiert med reduksjon av tynntarmpermeabilitet i den friske befolkningen med risiko for CD-utvikling. Vi vil derfor måle tynntarmspermeabilitet i starten og ved slutten av studien, samt samle avføring, blod/serum og urinprøver gjennom hele forsøket.

Økt tynntarmspermeabilitet kan også være forårsaket av noen mye brukte medisiner som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert aspirin og ibuprofen. Praktisk talt alle studier er enige om at alle konvensjonelle NSAIDs øker intestinal permeabilitet hos mennesker innen 24 timer etter inntak, og at dette er like tydelig når de tas over lang tid. For å kontrollere for denne forstyrrende faktoren, vil vi ekskludere personer som tar NSAIDs på daglig basis. I tillegg vil vi be deltakerne om å slutte å ta NSAIDs 1 uke før screeningpermeabilitetstesten.