Účinky subkonkusivních dopadů hlavy na neurální integritu a funkci u ADHD

Do skupiny ADHD budeme nabírat účastníky podle zásady „kdo dřív přijde, je dřív na řadě“. Pro skupinu bez ADHD vybereme kontroly odpovídající věku a pohlaví (např. odpovídající 1., 3., 5. a 7. účastníkům s ADHD, protože se jedná o vzorkování s frekvencí 1:2). Navrhujeme zahrnout do studie celkem 60 účastníků (ADHD n= 40, non-ADHD n=20).

Studie se skládá ze 3 časových bodů sběru dat během 2 dnů. 1. den bude trvat přibližně 4,75 hodiny a 2. den bude trvat přibližně 1,5 hodiny. Tento design studie umožní testovat výsledky ve 2 akutních fázích.

• První testovací sezení se koná těsně před zásahem fotbalové hlavičky
• Účastníci provedou zásah fotbalové hlavičky
• 2. testovací sezení se koná 2 hodiny po zásahu fotbalové hlavičky
• 3. testovací sezení probíhá přibližně 24 hodin po intervenci

Když získáme písemný informovaný souhlas, použijeme k získání demografických informací dotazník o zdravotním stavu, který si sami nahlásíme. Tyto informace zahrnují věk, pohlaví, BMI, rasu/etnický původ, roky hraní fotbalu a zkušenosti s hlavičkou, počet a věk předchozích otřesů mozku a spánkové návyky, stejně jako posouzení dalších neurologických stavů ke kontrole způsobilosti účastníků. Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení a jsou bez vylučujících faktorů, postoupí do testovacích procedur. Od 3 dnů před zahájením studie do 24 hodin po zahájení studie budou účastníci instruováni, aby (1) užívali léky na ADHD (pro kohortu s ADHD), (2) zdrželi se konzumace alkoholu a rekreačních drog a (3) zdrželi se činnosti, které zahrnují nárazy hlavy.

Fotbalový hlavičkový zásah:

Pro experiment bude použit standardizovaný a spolehlivý protokol fotbalových hlaviček. Tříosý akcelerometr a gyroskop (Triax Technologies) zapuštěné do kapsy na hlavovém pásku a umístěné na zadní straně hlavy pro sledování lineárních a rotačních zrychlení hlavy. K simulaci fotbalového vhazování se standardizovanou rychlostí míče 25 mph napříč oběma skupinami bude použit fotbalový stroj JUGS. Rychlost míče je podobná, jako když fotbalisté provádějí dlouhé vhazování od postranní čáry do středu pole. Fotbalisté často provádějí tento manévr během tréninku a hry. Účastníci budou stát přibližně 40 stop od stroje, aby mohli provádět míče. Průměrné lineární zrychlení hlavy z hlavičky je kolem 20 g, zatímco běžné rohové kopy nebo kopy na branku (~ 50 mph) poskytují zrychlení nad 50 g. Účastníci obou skupin předvedou 10 hlaviček s 1 hlavičkou za minutu.

Screening zdravotního dotazníku:

Když získáme písemný informovaný souhlas, použijeme k získání demografických informací dotazník o zdravotním stavu, který si sami nahlásíme. Tyto informace zahrnují věk, pohlaví, BMI, rasu/etnický původ, roky hraní fotbalu a zkušenosti s hlavičkou, počet a věk předchozích otřesů mozku a spánkové návyky, stejně jako posouzení dalších neurologických stavů ke kontrole způsobilosti účastníků. Před prvním a posledním testovacím sezením budou účastníci požádáni, aby ověřili, že předchozí noc spali déle než 4 hodiny, nekonzumovali alkohol nebo rekreační drogy do 3 dnů před začátkem studie, nezúčastnili se aktivit, které zahrnují nárazy hlavy do 3 dnů před začátkem studie a u skupiny ADHD budou požádáni, aby poskytli čas, kdy užívali předepsaný lék na ADHD pro daný den. Kromě toho účastníci před účastí na zobrazovacích postupech vyplní kontrolní seznam zdravotního screeningu účastníků u operátora Imaging Research Facility (IRF). Tento kontrolní seznam prověří účastníky s ohledem na příznaky související s COVID-19.

Diagnostika ADHD a screening psychiatrických faktorů a zneužívání návykových látek:

Použijeme dvoustupňovou validaci diagnózy ADHD pro obě skupiny. Po podepsání formuláře souhlasu budou účastníci ADHD poučeni, aby předložili potvrzení diagnózy ADHD vyhodnocené a přidělené jejich lékaři. Během následného setkání provedeme semistrukturovaný diagnostický rozhovor pro obě skupiny pomocí Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale (AISRS), což je robustní, validní měřítko účinnosti symptomů ADHD u dospělých pacientů. Hodnocení provede vyškolený examinátor (klinický sociální pracovník), který bude zaslepený ze stavu diagnózy účastníků. Budeme také hodnotit (1) příznaky deprese, úzkosti a paniky pomocí PHQ-9; (2) porucha užívání alkoholu pomocí AUDIT; a (3) porucha užívání konopí pomocí CUDIT.

NPC a KDT:

Během každého testovacího sezení budou u každého účastníka provedena různá hodnocení. Za prvé, oční hodnocení sestávající z blízkého bodu konvergence (NPC) a King-Devickova testu (KDT) bude použito k posouzení oční motorické funkce, respektive neurooftalamolgické funkce. NPC měří nejbližší bod, ke kterému lze udržet konvergenci při zaostřování na objekt, než dojde k dvojitému vidění. Hodnocení se bude dvakrát opakovat a pro statistické analýzy se použije střední skóre NPC. Po dokončení NPC účastníci dokončí KDT. KDT hodnotí neurooftalamogickou funkci díky svému designu sakadických pohybů očí spojených s mnoha aspekty mozkových funkcí, jako je pozornost, jazyk a koncentrace. Bude spravováno na ručním tabletu. Účastníci dostanou jednu zkušební „ukázkovou“ kartu k procvičení úkolu. Po ukázkové kartě účastníci proklepnou 3 testovací karty. Účastníci budou požádáni, aby četli nahlas, zleva doprava a shora dolů, řadu čísel na testovacích kartách tak rychle a přesně, jak jen dokážou, a přitom nepoužili své prsty jako průvodce čtením. 3 testovací karty postupují v obtížnosti (tj. vymizení směrnic, čísla se zhustí). KDT zaznamenává celkový čas v sekundách, který účastníci strávili dokončením úkolu (všechny 3 testovací karty). Přesnost bude zaznamenána pracovníkem laboratoře, který bude stát za účastníkem a zaznamená všechny chyby (chybné číslo, vynechané číslo atd.) vzniklé během testování.

Hodnocení očního reflexu (Blinktbi):

Reflex mrkání je vyvolán, když je stimul aplikován na rohovku nebo v její blízkosti, bezprostřední oblast obklopující oční koutek, řasy nebo přímo na periorbitální nervy. Tento reflex je usnadněn stimulací nervů, které vstupují do mozkového kmene, procházejí řadou struktur mozkového kmene a bazálních ganglií, včetně retikulární formace a dopaminergních systémů, a poté ven do obličejových nervů jako skutečné mrknutí. To poskytuje neinvazivní způsob monitorování integrity hlubokých mozkových struktur. Předpokládá se, že přesným měřením metrik spojených s mrknutím lze na poli shromáždit data, která pomohou při odhalování změn ve funkci mozku naznačujících otřes mozku nebo vážnější poranění mozku. Pro toto testování bude použito zařízení Eyestat schválené FDA.

Krevní biomarkery:

Odběry krve z antekubitální žíly se budou provádět každé testovací sezení, aby se pomohly určit koncentrace biomarkerů v séru. Vyškolený flebotomista důkladně vyčistí vnitřní povrch lokte alkoholovým tamponem a nabere 7 ml plné krve do sterilních zkumavek Vacutainer s motýlkovou jehlou 21G. Po odběru krve si účastník pomocí gázy udrží přímý tlak a bude mu poskytnut obvaz. Plazma bude hodnocena 4-plexovou testovací platformou Simoa (Quanterix), což je ELISA založená na magnetických perličkách, která umožňuje detekci biomarkerů ve femtomolárních koncentracích.

Techniky MRI:

Po dokončení screeningového postupu MRI účastníci podstoupí následující standardizované protokoly MRI.

Difúzní tenzorové zobrazování (DTI) je nejrozšířenější technikou pro studium mikrostrukturální integrity bílé hmoty in vivo. DTI poskytuje jednoduché markery, jako je střední difuzivita (MD) a frakční anizotropie (FA), které byly použity k odrazu změny mikrostrukturní tkáně během stárnutí, neurologických poruch a traumatického poranění mozku (tj. otřesu mozku). Navzdory své citlivosti však MD a FA představují buněčnou difuzivitu odhadnutou základními statistickými popisy, které přímo neodpovídají biofyziologickým parametrům neurální buněčné integrity. DTI předpokládá Gaussovu difúzi v rámci jednoho mikrostrukturního kompartmentu, a proto se ukázalo, že je nespecifické pro axonální strukturální poškození. K vyřešení tohoto omezení bylo charakterizováno zobrazování disperze a hustoty orientace neuritů (NODDI) pro posouzení mikrostrukturální integrity axonů pomocí negaussovského modelu s více kompartmenty. NODDI umožňuje výzkumníkům měřit axonální hustotu v bílé hmotě, orientaci axonální disperze a difúzi volné vody. Kombinovaný přístup využívající NODDI a DTI odhalí větší hloubku progresivní axonální degenerace v reakci na opakované subkonkusivní nárazy hlavy.

Flankerův úkol: Flankerův test měří schopnost účastníků soustředit pozornost a ignorovat nepodstatné informace. Úloha Flanker proto posoudí změny pozornosti u účastníků v průběhu času. Pro tento úkol se účastníkům ve skeneru zobrazí sada 5 šipek nad fixačním bodem. Dostanou pokyn, aby reagovali pouze na směr středové šipky. Pokud šipka ukazuje doleva, účastníci dostanou pokyn, aby stiskli indexové tlačítko na ovladači v levé ruce. Pokud šipka ukazuje doprava, účastníci budou vyzváni, aby stiskli indexové tlačítko ovladače v pravé ruce. Účastníci si před testem přečtou pokyny a budou moci stisknout obě indexová tlačítka, aby se zajistilo porozumění. Úloha poběží celkem přibližně 10 minut.

Úkoly N-Back: Úloha n-back bude sloužit k hodnocení jak verbální (písmena), tak vizuální (bloky) paměti. U verbálních úkolů n-back bude účastníkům ve skeneru předložena řada písmen, přičemž písmena se budou na obrazovce zobrazovat jedno po druhém. Účastníci budou instruováni, aby odpověděli, zda je cílové písmeno stejné nebo odlišné od předloženého dopisu, pokud je předložený cíl stejný nebo odlišný od předchozího dopisu předloženého 1 nebo 2 zpět. Pokud je cílové písmeno stejné, budou účastníci instruováni, aby stiskli indexové tlačítko na ovladači v levé ruce, a pokud je písmeno jiné, budou účastníci instruováni, aby stisknuli indexové tlačítko ovladače v pravé ruce. Pro vizuální úlohy n-back budou design a instrukce stejné, ale písmena budou nahrazena jednoduchými abstraktními objekty. Účastníci si před testem přečtou pokyny a budou moci stisknout obě indexová tlačítka, aby se zajistilo porozumění. Úkoly n-back se provádějí jako blokový design s celkovou dobou trvání asi 15 minut.