Auswirkungen von subkonkussiven Kopfeinwirkungen auf die neurale Integrität und Funktion bei ADHS

Wir werden Teilnehmer für die ADHS-Gruppe nach dem Prinzip „Wer zuerst kommt, mahlt zuerst“ rekrutieren. Wir wählen alters- und geschlechtsangepasste Kontrollen (z. B. angepasst an 1., 3., 5. und 7. ADHS-Teilnehmer, da dies eine 1:2-frequenzangepasste Stichprobe ist) für die Nicht-ADHS-Gruppe aus. Wir schlagen vor, insgesamt 60 Teilnehmer in die Studie aufzunehmen (ADHS n=40, Nicht-ADHS n=20).

Die Studie besteht aus 3 Datenerhebungszeitpunkten in einem Zeitraum von 2 Tagen. Der 1. Tag dauert ungefähr 4,75 Stunden und der 2. Tag ungefähr 1,5 Stunden. Dieses Studiendesign wird es ermöglichen, Outcome-Maßnahmen über 2 Akutphasen zu testen.

• Die 1. Testeinheit findet unmittelbar vor der Fußball-Kopfball-Intervention statt
• Die Teilnehmer führen die Fußball-Heading-Intervention durch
• Die 2. Testsession findet 2 Stunden nach der Fußballkopf-Intervention statt
• Die 3. Testsitzung findet ca. 24 Stunden nach dem Eingriff statt

Wenn eine schriftliche Einverständniserklärung vorliegt, verwenden wir einen Fragebogen zur Selbstauskunft, um demografische Informationen zu erhalten. Die Informationen beinhalten Alter, Geschlecht, BMI, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, jahrelange Fußballspiel- und Kopfballerfahrung, Anzahl und Alter früherer Gehirnerschütterungen und Schlafgewohnheiten sowie die Bewertung anderer neurologischer Erkrankungen, um die Eignung der Teilnehmer zu überprüfen. Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen und frei von Ausschlussfaktoren sind, werden zu den Testverfahren weitergeleitet. Von 3 Tagen vor der Studie bis zum Zeitpunkt 24 Stunden nach der Überschrift werden die Teilnehmer angewiesen, (1) ADHS-Medikamente (für die ADHS-Kohorte) einzunehmen, (2) auf Alkohol und Freizeitdrogen zu verzichten und (3) darauf zu verzichten Aktivitäten, die Kopfstöße beinhalten.

Fußball-Heading-Intervention:

Für das Experiment wird ein standardisiertes und zuverlässiges Fußball-Heading-Protokoll verwendet. Ein triaxialer Beschleunigungsmesser und Gyroskop (Triax Technologies), eingebettet in eine Kopfbandtasche und positioniert am Hinterkopf, um lineare und Rotationsbeschleunigungen des Kopfes zu überwachen. Eine JUGS-Fußballmaschine wird verwendet, um einen Fußballeinwurf mit einer standardisierten Ballgeschwindigkeit von 40 km/h über beide Gruppen hinweg zu simulieren. Die Ballgeschwindigkeit ist ähnlich wie bei einem langen Einwurf von Fußballspielern von der Seitenlinie ins Mittelfeld. Fußballspieler führen dieses Manöver häufig während des Trainings und Spiels durch. Die Teilnehmer werden ungefähr 40 Fuß von der Maschine entfernt stehen, um Fußballkopfschläge auszuführen. Eine durchschnittliche lineare Kopfbeschleunigung von einem Kopfball liegt bei etwa 20 g, während normale Ecken- oder Torschüsse (~ 80 km / h) Beschleunigungen über 50 g ergeben. Die Teilnehmer beider Gruppen führen 10 Kopfbälle mit 1 Kopfball pro Minute aus.

Gesundheitsfragebogen-Screening:

Wenn eine schriftliche Einverständniserklärung vorliegt, verwenden wir einen Fragebogen zur Selbstauskunft, um demografische Informationen zu erhalten. Die Informationen beinhalten Alter, Geschlecht, BMI, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, jahrelange Fußballspiel- und Kopfballerfahrung, Anzahl und Alter früherer Gehirnerschütterungen und Schlafgewohnheiten sowie die Bewertung anderer neurologischer Erkrankungen, um die Eignung der Teilnehmer zu überprüfen. Vor der ersten und letzten Testsitzung werden die Teilnehmer gebeten zu bestätigen, dass sie in der vorangegangenen Nacht länger als 4 Stunden geschlafen haben, innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studie keinen Alkohol oder Freizeitdrogen konsumiert haben und nicht an Aktivitäten teilgenommen haben, die dies beinhalten Kopfstöße innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studie, und für die ADHS-Gruppe werden sie gebeten, die Zeit anzugeben, zu der sie ihre verschriebenen ADHS-Medikamente für den Tag eingenommen haben. Darüber hinaus füllen die Teilnehmer vor der Teilnahme an den Bildgebungsverfahren eine Checkliste für die Gesundheitsvorsorge der Teilnehmer mit dem Betreiber der Imaging Research Facility (IRF) aus. Diese Checkliste überprüft die Teilnehmer auf Symptome im Zusammenhang mit COVID-19.

ADHS-Diagnose und Screening auf psychiatrische Faktoren und Substanzmissbrauch:

Wir werden eine zweistufige Validierung der ADHS-Diagnose für beide Gruppen verwenden. Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die ADHS-Teilnehmer angewiesen, eine Bestätigung der von ihren Ärzten bewerteten und zugewiesenen ADHS-Diagnose einzureichen. Während eines Folgetreffens führen wir für beide Gruppen ein halbstrukturiertes diagnostisches Interview unter Verwendung der Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale (AISRS) durch, die ein robustes, valides Wirksamkeitsmaß für ADHS-Symptome bei erwachsenen Patienten darstellt. Die Bewertung wird von einem geschulten Untersucher (einem klinischen Sozialarbeiter) vorgenommen, der gegenüber dem Diagnosestatus der Teilnehmer verblindet ist. Wir werden auch (1) Depressions-, Angst- und Paniksymptome mit dem PHQ-9 bewerten; (2) Alkoholkonsumstörung unter Verwendung von AUDIT; und (3) Cannabiskonsumstörung mit CUDIT.

NPC und KDT:

Während jeder Testsitzung werden verschiedene Bewertungen an jedem Teilnehmer durchgeführt. Zunächst werden okulare Beurteilungen bestehend aus dem Nahpunkt der Konvergenz (NPC) und dem King-Devick-Test (KDT) verwendet, um die okularmotorische Funktion bzw. die neuroophthalamolgische Funktion zu beurteilen. Der NPC misst den nächstgelegenen Punkt, zu dem man Konvergenz aufrechterhalten kann, während man sich auf ein Objekt konzentriert, bevor Doppeltsehen auftritt. Die Bewertung wird zweimal wiederholt, und die mittleren NPC-Werte werden für statistische Analysen verwendet. Nachdem sie NPC beendet haben, werden die Teilnehmer die KDT absolvieren. Das KDT bewertet die neuroophthalamogische Funktion aufgrund seines Designs aus sakkadischen Augenbewegungen in Verbindung mit mehreren Facetten von Gehirnfunktionen wie Aufmerksamkeit, Sprache und Konzentration. Es wird auf einem tragbaren Tablet verwaltet. Die Teilnehmer erhalten eine Probe-"Demonstration"-Karte, um die Aufgabe zu üben. Nach der Demonstrationskarte tippen die Teilnehmer 3 Testkarten durch. Die Teilnehmer werden gebeten, eine Reihe von Zahlen auf den Testkarten laut von links nach rechts und von oben nach unten so schnell und so genau wie möglich zu lesen, ohne ihre Finger als Lesehilfe zu verwenden. Die 3 Testkarten entwickeln sich im Schwierigkeitsgrad (d.h. Leitlinie verschwindet, Zahlen werden dichter). Das KDT zeichnet die Gesamtzeit in Sekunden auf, die die Teilnehmer für die Bewältigung der Aufgabe (alle 3 Testkarten) aufgewendet haben. Die Genauigkeit wird von einem Labormitarbeiter aufgezeichnet, der hinter dem Teilnehmer steht und alle während des Tests gemachten Fehler (falsche Nummer, fehlende Nummer usw.) aufzeichnet.

Beurteilung der Augenreflexe (Blinktbi):

Der Blinzelreflex wird ausgelöst, wenn ein Reiz auf oder in der Nähe der Hornhaut, der unmittelbaren Umgebung des Augenwinkels, der Wimpern oder direkt auf die periorbitalen Nerven ausgeübt wird. Dieser Reflex wird durch die Stimulation von Nerven erleichtert, die in den Hirnstamm eintreten, Schleifen durch eine Reihe von Hirnstamm- und Basalganglienstrukturen, einschließlich der Formatio reticularis und der dopaminergen Systeme, und dann als eigentliches Blinzeln zu den Gesichtsnerven führen. Dies bietet eine nicht-invasive Möglichkeit, die Integrität der tiefen Hirnstrukturen zu überwachen. Es wird postuliert, dass durch genaues Messen von Metriken im Zusammenhang mit Blinzeln Daten vor Ort gesammelt werden können, die dabei helfen, Veränderungen in der Gehirnfunktion zu erkennen, die auf eine Gehirnerschütterung oder eine schwerere Gehirnverletzung hindeuten. Für diesen Test wird ein von der FDA zugelassenes Eyestat-Gerät verwendet.

Blut-Biomarker:

Bei jeder Testsitzung werden antekubitale Venenblutentnahmen durchgeführt, um die Bestimmung der Serum-Biomarkerkonzentrationen zu unterstützen. Ein ausgebildeter Phlebotomiker reinigt die Ellenbogeninnenfläche gründlich mit einem Alkoholtupfer und zieht 7 ml Vollblut in sterile Vacutainer-Röhrchen mit 21-G-Butterfly-Nadel. Nach der Blutentnahme verwendet der Teilnehmer Gaze, um den direkten Druck aufrechtzuerhalten, und es wird ein Verband bereitgestellt. Das Plasma wird mit der 4-Plex-Simoa-Assay-Plattform (Quanterix) bewertet, einem auf Magnetkügelchen basierenden ELISA, der den Nachweis von Biomarkern in femtomolaren Konzentrationen ermöglicht.

MRT-Techniken:

Nach Abschluss des MRT-Screening-Verfahrens werden die Teilnehmer den folgenden standardisierten MRT-Protokollen unterzogen.

Diffusion Tensor Imaging (DTI) ist die am weitesten verbreitete Technik, um die mikrostrukturelle Integrität der weißen Substanz in vivo zu untersuchen. DTI bietet einfache Marker wie die mittlere Diffusivität (MD) und die fraktionelle Anisotropie (FA), die verwendet wurden, um mikrostrukturelle Gewebeveränderungen während des Alterns, neurologische Störungen und traumatische Hirnverletzungen (z. B. Gehirnerschütterung) widerzuspiegeln. Trotz ihrer Empfindlichkeit stellen MD und FA jedoch eine zelluläre Diffusivität dar, die durch grundlegende statistische Beschreibungen geschätzt wird, die nicht direkt biophysiologischen Parametern der neuralen zellulären Integrität entsprechen. DTI geht von einer Gaußschen Diffusion innerhalb eines einzelnen mikrostrukturellen Kompartiments aus und hat sich somit als unspezifisch für axonale Strukturschäden erwiesen. Um diese Einschränkung zu beheben, wurde die Neuritenorientierungsdispersion und -dichtebildgebung (NODDI) charakterisiert, um die mikrostrukturelle Integrität von Axonen unter Verwendung eines nicht-Gaußschen Modells mit mehreren Kompartimenten zu bewerten. NODDI ermöglicht es Forschern, die Axondichte innerhalb der weißen Substanz, die Ausrichtung der Axonverteilung und die Diffusion von freiem Wasser zu messen. Der kombinierte Ansatz mit NODDI und DTI wird eine größere Tiefe der fortschreitenden axonalen Degeneration als Reaktion auf wiederholte subkonkussive Kopfstöße aufdecken.

Flanker-Aufgabe: Der Flanker-Test misst die Fähigkeit der Teilnehmer, die Aufmerksamkeit zu fokussieren und irrelevante Informationen zu ignorieren. Daher wird die Flanker-Aufgabe die Veränderungen der Aufmerksamkeit der Teilnehmer im Laufe der Zeit bewerten. Für diese Aufgabe wird den Teilnehmern im Scanner ein Satz von 5 Pfeilen über dem Fixierungspunkt präsentiert. Sie werden angewiesen, nur auf die Richtung des mittleren Pfeils zu reagieren. Wenn der Pfeil nach links zeigt, werden die Teilnehmer angewiesen, die Indextaste des Controllers in ihrer linken Hand zu drücken. Wenn der Pfeil nach rechts zeigt, werden die Teilnehmer angewiesen, die Indextaste des Controllers in ihrer rechten Hand zu drücken. Den Teilnehmern werden vor dem Test Anweisungen vorgelesen und sie dürfen beide Indextasten drücken, um sicherzustellen, dass sie verstanden werden. Die Aufgabe wird insgesamt etwa 10 Minuten lang ausgeführt.

N-Back-Aufgaben: Die N-Back-Aufgabe wird verwendet, um sowohl das verbale (Buchstaben) als auch das visuelle (Blöcke) Gedächtnis zu bewerten. Für die verbalen n-back-Aufgaben wird den Teilnehmern im Scanner eine Reihe von Buchstaben präsentiert, wobei die Buchstaben einzeln auf dem Bildschirm angezeigt werden. Die Teilnehmer werden angewiesen zu antworten, ob der Zielbuchstabe derselbe oder ein anderer als der präsentierte Buchstabe ist, ob das präsentierte Ziel derselbe oder ein anderer als der Buchstabe ist, der 1-Back- oder 2-Back-Buchstaben zuvor präsentiert wurde. Wenn der Zielbuchstabe derselbe ist, werden die Teilnehmer angewiesen, die Indextaste des Controllers in ihrer linken Hand zu drücken, und wenn der Buchstabe anders ist, werden die Teilnehmer angewiesen, die Indextaste des Controllers in ihrer rechten Hand zu drücken. Für die visuellen N-Back-Aufgaben sind das Design und die Anweisungen gleich, aber die Buchstaben werden durch einfache abstrakte Objekte ersetzt. Den Teilnehmern werden vor dem Test Anweisungen vorgelesen und sie dürfen beide Indextasten drücken, um sicherzustellen, dass sie verstanden werden. Die n-Back-Aufgaben werden als Blockdesign durchgeführt, mit einer Gesamtdauer von etwa 15 Minuten.