Effekter av subconcussive hodepåvirkninger på nevral integritet og funksjon ved ADHD

Vi skal rekruttere deltakere etter førstemann til mølla-prinsippet til ADHD-gruppen. Vi vil velge alders- og kjønnsmatchede kontroller (f.eks. matchet med 1., 3., 5. og 7. ADHD-deltakere siden dette er 1:2 frekvensmatchet prøvetaking) for ikke-ADHD-gruppen. Vi foreslår å inkludere totalt 60 deltakere i studien (ADHD n=40, ikke-ADHD n=20).

Studien består av 3 datainnsamlingstidspunkter i en 2-dagers periode. Den første dagen vil vare ca. 4,75 timer og den andre dagen vil vare ca. 1,5 timer. Dette studiedesignet vil gjøre det mulig å teste utfallsmål over 2 akutte faser.

• Den første testøkten finner sted rett før fotballoverskriften
• Deltakerne vil utføre fotballoverskriftsintervensjonen
• Den andre testøkten finner sted 2 timer etter fotballoverskriften
• Den 3. testøkten finner sted ca. 24 timer etter intervensjonen

Når skriftlig informert samtykke er innhentet, vil vi bruke et selvrapportert helsespørreskjema for å innhente demografisk informasjon. Informasjonen inkluderer alder, kjønn, BMI, rase/etnisitet, år med fotballspilling og heading-erfaring, antall og alder på tidligere hjernerystelser, og søvnvaner, samt vurdering av andre nevrologiske forhold for å screene deltakernes kvalifikasjoner. Deltakere som oppfyller inklusjonskriteriene og er fri for ekskluderende faktorer vil gå videre til testprosedyrene. Fra 3 dager før studien og frem til tidspunktet 24 timer etter overskriften, vil deltakerne bli instruert om å (1) ta ADHD-medisiner (for ADHD-kohorten), (2) avstå fra å innta alkohol og rusmidler, og (3) avstå fra aktiviteter som involverer hodepåvirkninger.

Fotballoverskriftsintervensjon:

En standardisert og pålitelig fotballoverskriftsprotokoll vil bli brukt for eksperimentet. Et triaksialt akselerometer og gyroskop (Triax Technologies) innebygd i en hodebåndlomme og plassert bak på hodet for å overvåke lineære og roterende hodeakselerasjoner. En JUGS fotballmaskin vil bli brukt til å simulere et fotballinnkast med en standardisert ballhastighet på 25 mph på tvers av begge grupper. Ballhastigheten er lik når fotballspillere gjør et langt innkast fra sidelinjen til midtbanen. Fotballspillere utfører ofte denne manøveren under trening og kamp. Deltakerne vil stå omtrent 40 fot unna maskinen for å utføre fotballoverskrifter. En gjennomsnittlig lineær hodeakselerasjon fra en header ligger på rundt 20 g, mens vanlige hjørnespark eller målspark (~50 mph) gir akselerasjoner over 50 g. Deltakere i begge grupper vil utføre 10 header med 1 header per minutt.

Screening av helsespørreskjema:

Når skriftlig informert samtykke er innhentet, vil vi bruke et selvrapportert helsespørreskjema for å innhente demografisk informasjon. Informasjonen inkluderer alder, kjønn, BMI, rase/etnisitet, år med fotballspilling og heading-erfaring, antall og alder på tidligere hjernerystelser, og søvnvaner, samt vurdering av andre nevrologiske forhold for å screene deltakernes kvalifikasjoner. Før den første og siste testøkten vil deltakerne bli bedt om å bekrefte at de har sovet lenger enn 4 timer den foregående natten, ikke har konsumert alkohol eller rusmidler innen 3 dager før studiestart, ikke har deltatt i aktiviteter som involverer hodepåvirkninger innen 3 dager før studiestart, og for ADHD-gruppen vil de bli bedt om å oppgi tidspunktet for når de tok sin foreskrevne ADHD-medisin for dagen. I tillegg vil deltakerne fylle ut en sjekkliste for deltakerhelse hos Imaging Research Facility (IRF)-operatøren før de deltar i bildebehandlingsprosedyrene. Denne sjekklisten vil undersøke deltakerne for symptomer relatert til COVID-19.

ADHD-diagnose og screening av psykiatriske faktorer og rusmisbruk:

Vi vil bruke en to-trinns validering av ADHD-diagnose for begge gruppene. Ved signering av samtykkeskjemaet vil ADHD-deltakere bli bedt om å sende inn bekreftelse på ADHD-diagnosen som er evaluert og tildelt av legen deres. Under et oppfølgingsmøte vil vi gjennomføre et semi-strukturert diagnostisk intervju for begge gruppene ved å bruke Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale (AISRS), som er et robust, gyldig effektmål på ADHD-symptomer hos voksne pasienter. Vurderingen vil bli gitt av en utdannet sensor (en klinisk sosialarbeider), som vil bli blindet fra deltakernes diagnosestatus. Vi vil også vurdere (1) depresjon, angst og panikksymptomer ved å bruke PHQ-9; (2) alkoholbruksforstyrrelse ved bruk av AUDIT; og (3) cannabisbruksforstyrrelse ved bruk av CUDIT.

NPC og KDT:

I løpet av hver testøkt vil det bli gjennomført ulike vurderinger på hver deltaker. Først vil okulære vurderinger bestående av nærpunkt av konvergens (NPC) og King-Devick Test (KDT) brukes til å vurdere henholdsvis okulær-motorisk funksjon og nevro-oftalamolgisk funksjon. NPC måler det nærmeste punktet som man kan opprettholde konvergens mens man fokuserer på et objekt før dobbeltsyn oppstår. Vurderingen vil bli gjentatt to ganger, og gjennomsnittlig NPC-score vil bli brukt for statistiske analyser. Etter at de har fullført NPC, vil deltakerne fullføre KDT. KDT vurderer nevro-oftalamogisk funksjon på grunn av dens utforming av sakkadiske øyebevegelser kombinert med flere fasetter av hjernefunksjoner som oppmerksomhet, språk og konsentrasjon. Det vil bli administrert på et håndholdt nettbrett. Deltakerne får utdelt ett "demonstrasjon"-kort for å øve på oppgaven. Etter demonstrasjonskortet vil deltakerne tappe gjennom 3 testkort. Deltakerne vil bli bedt om å lese høyt, fra venstre til høyre og topp til bunn, en serie tall på testkortene så raskt og så nøyaktig de kan, mens de avstår fra å bruke fingrene som leseveiledning. De 3 testkortene går videre i vanskelighetsgrad (dvs. retningslinje forsvinning, tallene blir tettere). KDT registrerer den totale tiden, i sekunder, deltakerne brukte på å fullføre oppgaven (alle 3 testkort). Nøyaktigheten vil bli registrert av et laboratoriepersonell som vil stå bak deltakeren og registrere eventuelle feil (feil nummer, tapt nummer osv.) som er gjort under testingen.

Øyerefleksvurdering (Blinktbi):

Blinkrefleksen utløses når en stimulus påføres eller nær hornhinnen, det umiddelbare området rundt canthus, øyevippene eller direkte på peri-orbitale nerver. Denne refleksen forenkles ved stimulering av nerver som kommer inn i hjernestammen, går gjennom en rekke hjernestamme- og basalgangliastrukturer, inkludert retikulærformasjonen og de dopaminerge systemene, og deretter ut til ansiktsnervene som selve blinkingen. Dette gir en ikke-invasiv måte å overvåke integriteten til de dype hjernestrukturene. Det er postulert at ved å nøyaktig måle beregninger knyttet til blink, kan data samles på feltet som vil hjelpe til med å oppdage endringer i hjernefunksjonen som tyder på hjernerystelse eller mer alvorlig hjerneskade. En FDA-godkjent Eyestat-enhet vil bli brukt til denne testen.

Biomarkører for blod:

Blodprøver fra antecubital vene vil bli utført hver testøkt for å hjelpe med å bestemme serumbiomarkørkonsentrasjoner. En utdannet phlebotomist vil grundig rengjøre den indre albueoverflaten med en alkoholserviett og trekke 7 ml fullblod inn i sterile Vacutainer-rør med 21G sommerfuglnål. Etter blodprøvetakingen vil deltakeren bruke gasbind for å opprettholde direkte trykk og en bandasje vil bli gitt. Plasma vil bli vurdert av 4-plex Simoa-analyseplattformen (Quanterix), som er en magnetisk perlebasert ELISA som tillater påvisning av biomarkører i femtomolare konsentrasjoner.

MR-teknikker:

Når du har fullført MR-screeningsprosedyren, vil deltakerne gjennomgå følgende standardiserte MR-protokoller.

Diffusjonstensoravbildning (DTI) er den mest brukte teknikken for å studere den mikrostrukturelle integriteten til hvit substans in vivo. DTI gir enkle markører, som gjennomsnittlig diffusivitet (MD) og fraksjonell anisotropi (FA), som har blitt brukt til å reflektere mikrostrukturelle vevsendringer under aldring, nevrologiske lidelser og traumatisk hjerneskade (dvs. hjernerystelse). Til tross for deres følsomhet representerer imidlertid MD og FA cellulær diffusivitet estimert av grunnleggende statistiske beskrivelser som ikke direkte samsvarer med biofysiologiske parametere for den nevrale cellulære integriteten. DTI antar Gaussisk diffusjon i et enkelt mikrostrukturelt rom og har dermed vist seg å være uspesifikk for aksonal strukturell skade. For å adressere denne begrensningen har nevrittorienteringsdispersjon og tetthetsavbildning (NODDI) blitt karakterisert for å vurdere mikrostrukturell integritet til aksoner ved bruk av en ikke-Gaussisk modell med flere rom. NODDI lar forskere måle aksonal tetthet innenfor hvit substans, orientering av aksonal dispersjon og fri vanndiffusjon. Den kombinerte tilnærmingen ved bruk av NODDI og DTI vil avdekke større dybde av progressiv aksonal degenerasjon som svar på repeterende underkonkussive hodestøt.

Flankeroppgave: Flankertesten måler deltakernes evne til å fokusere oppmerksomhet og ignorere irrelevant informasjon. Derfor vil Flankeroppgaven vurdere endringene i oppmerksomhet hos deltakere over tid. For denne oppgaven, mens de er i skanneren, vil deltakerne bli presentert med et sett med 5 piler over fikseringspunktet. De vil bli bedt om å bare svare på retningen til den sentrale pilen. Hvis pilen peker mot venstre, vil deltakerne bli bedt om å trykke på indeksknappen på kontrolleren i venstre hånd. Hvis pilen peker mot høyre, vil deltakerne bli bedt om å trykke på indeksknappen på kontrolleren i høyre hånd. Deltakerne vil bli lest instruksjonene før testen og vil få lov til å trykke på begge indeksknappene for å sikre at det er en forståelse. Oppgaven vil vare i totalt ca. 10 minutter.

N-Back-oppgaver: N-Back-oppgaven vil bli brukt til å vurdere både verbalt (bokstaver) og visuelt (blokkerer) minne. For de verbale n-back-oppgavene, mens i skanneren, vil deltakerne bli presentert en serie bokstaver, med bokstaver som vises på skjermen en om gangen. Deltakerne vil bli bedt om å svare på om målbrevet er det samme eller forskjellig fra brevet som ble presentert, hvis det presenterte målet er det samme eller forskjellig fra brevet som ble presentert 1-bak eller 2-bakbrev tidligere. Hvis målbokstaven er den samme, vil deltakerne bli bedt om å trykke på indeksknappen på kontrolleren i venstre hånd, og hvis bokstaven er annerledes, vil deltakerne bli bedt om å trykke på indeksknappen på kontrolleren i høyre hånd. For de visuelle n-back-oppgavene vil design og instruksjoner være det samme, men bokstaver vil bli erstattet med enkle abstrakte objekter. Deltakerne vil bli lest instruksjonene før testen og vil få lov til å trykke på begge indeksknappene for å sikre at det er en forståelse. N-ryggoppgavene utføres som blokkdesign, med en total varighet på ca 15 minutter.