Zacílení endoteliálního glykokalyxu ke zlepšení vaskulární funkce a cvičením indukovaných vaskulárních adaptací u diabetu 2. typu

Prevalence diabetu 2. typu (T2D) se v USA stále zvyšuje. Důležité je, že T2D je rozšířený mezi veterány. Tato epidemie T2D také přispívá k ohromujícímu počtu kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a kardiovaskulární úmrtnosti. Současné standardy lékařské péče o T2D zdůrazňují upřednostňování použití terapií, které snižují riziko KVO. Úpravy životního stylu, jako je zvýšená fyzická aktivita, se doporučují jako terapie první volby pro léčbu T2D. Účinnost těchto intervencí pro prevenci morbidity a mortality KVO u pacientů s T2D bohužel zůstává sporná. Důkazy ukazují, že cvičební trénink u T2D subjektů nevyvolává optimální vaskulární adaptace, včetně zlepšení endoteliální funkce. Je pravděpodobné, že takto snížené vaskulární adaptace vysvětlují, proč zvýšená fyzická aktivita nevede k výraznému snížení morbidity a mortality KVO u T2D. Pro identifikaci nových adjuvantních terapeutik zaměřených na maximalizaci kardiovaskulárních přínosů cvičení je zapotřebí lepší pochopení mechanismů odpovědných za deficit vaskulárních adaptací na cvičení u T2D.

Primárním cílem tohoto projektu je vytvořit endoteliální glykokalyx jako nový cílový orgán pro zvýšení zátěží indukovaných vaskulárních adaptací. Za tímto účelem bude doplněk stravy, který obsahuje prekurzory glykokalyx (glukosamin sulfát, fukoidan, superoxiddismutáza a hyaluronan s vysokou molekulovou hmotností), použit jako inovativní „nástroj“ k obnovení endoteliálního glykokalyxu u subjektů T2D. Demonstrace, že dietní suplementace prekurzorů glykokalyx (DSGP) je účinná při zlepšování integrity endoteliální glykokalyxy u pacientů s T2D, bude provedena ve fázi klinického hodnocení Proof of Concept (neboli Cíl 1) tohoto projektu. Následně, ve fázi Expended Clinical Trial Phase (neboli Cíl 2), nám použití DSGP umožní otestovat hypotézu, že obnova glykokalyx znovu senzibilizuje endotel na mechanotransdukci smykového stresu, a tak potencuje námahou indukované vaskulární adaptace. Tento projekt bude prvním, který určí, zda je cílení na glykokalyxy životaschopnou terapeutickou strategií pro posílení endoteliálních přínosů u diabetu vyvolaných cvičením.

Zastřešující hypotézou je, že degradace endoteliálních glykokalyx je klíčovým faktorem, který vylučuje mechanotransdukci smykového stresu a následné vaskulární adaptace vyvolané cvičením u T2D. Důsledkem této hypotézy je, že obnovení endoteliálního glykokalyxu pomocí DSGP zlepší vaskulární adaptace na cvičení v T2D.

Konkrétní cíle jsou následující:

Cíl 1 (Fáze klinického hodnocení důkazu konceptu): Dokument, že DSGP zvyšuje integritu endoteliálního glykokalyxu u veteránů s T2D. Účinky DSGP po dobu osmi týdnů na integritu glykokalyx a endoteliální funkci budou studovány pomocí dvojitě zaslepené randomizované placebové kontrolní studie. Velikost vzorku = 24 subjektů (12 na skupinu) pro cíl 1.

Cíl 2 (rozšířená fáze klinického hodnocení): Ukázat permisivní roli endoteliálního glykokalyxu pro vaskulární adaptace vyvolané cvičením u veteránů s T2D. Poté, co jsme ukázali, že obnova endoteliálního glykokalyxu prostřednictvím DSGP u subjektů T2D je proveditelná, bude nyní zkoumat, zda taková suplementace potencuje zlepšení endoteliální funkce vyvolané tréninkem. Toho bude dosaženo faktoriálně vyváženým designem, ve kterém budou T2D subjekty randomizovány do DSGP nebo placeba s a bez souběžného cvičení po dobu osmi týdnů. Velikost vzorku = 72 subjektů (18 na skupinu).