Målretning af endothelial Glycocalyx for at forbedre vaskulær funktion og træningsinducerede vaskulære tilpasninger ved type 2-diabetes

Forekomsten af ​​type 2-diabetes (T2D) fortsætter med at stige i USA. Det er vigtigt, at T2D er udbredt blandt veteraner. Denne T2D-epidemi bidrager også til de svimlende rater af hjerte-kar-sygdomme (CVD) og kardiovaskulær dødelighed. Nuværende standarder for medicinsk behandling for T2D lægger vægt på at prioritere brugen af ​​terapier, der mindsker CVD-risikoen. Livsstilsændringer, såsom øget fysisk aktivitet, anbefales som førstelinjebehandling til behandling af T2D. Desværre er effektiviteten af ​​disse interventioner til forebyggelse af CVD-morbiditet og dødelighed hos patienter med T2D stadig tvivlsom. Beviser indikerer, at træningstræning hos T2D-personer ikke fremkalder optimale vaskulære tilpasninger, herunder forbedringer i endotelfunktionen. Det er sandsynligt, at sådanne mindskede vaskulære tilpasninger forklarer, hvorfor øget fysisk aktivitet ikke fører til en robust reduktion i CVD-morbiditet og dødelighed i T2D. En bedre forståelse af de mekanismer, der er ansvarlige for underskuddet af vaskulære tilpasninger til træning i T2D, er påkrævet for at identificere nye adjuverende terapier, der sigter mod at maksimere de kardiovaskulære fordele ved træning.

Det primære mål med dette projekt er at etablere den endoteliale glycocalyx som et nyt målorgan til at øge træningsinducerede vaskulære tilpasninger. Til det formål vil et kosttilskud, der indeholder glycocalyx-prækursorer (glucosaminsulfat, fucoidan, superoxiddismutase og hyaluronan med høj molekylvægt) blive brugt som et innovativt "værktøj" til at genoprette den endoteliale glycocalyx i T2D-personer. Demonstration af, at kosttilskud af glycocalyx-prækursorer (DSGP) er effektiv til at forbedre endothelial glycocalyx-integritet hos patienter med T2D, vil blive opnået i Proof of Concept Clinical Trial Fase (eller Mål 1) af dette projekt. Efterfølgende, i den udvidede kliniske forsøgsfase (eller mål 2), vil brugen af ​​DSGP give os mulighed for at teste hypotesen om, at glycocalyx-restaurering re-sensibiliserer endotelet til forskydningsspændingsmekanotransduktion og dermed potentierer træningsinducerede vaskulære tilpasninger. Dette projekt vil være det første til at afgøre, om målretning af glycocalyx er en levedygtig terapeutisk strategi til at øge træningsinducerede endotelmæssige fordele ved diabetes.

Den overordnede hypotese er, at endothelial glycocalyx-nedbrydning er en nøglefaktor, der udelukker mekanotransduktion af forskydningsspænding og deraf følgende træningsinducerede vaskulære tilpasninger i T2D. En konsekvens af denne hypotese er, at restaurering af endotelglykokalyx med DSGP vil forbedre vaskulære tilpasninger til træning i T2D.

Specifikke mål er som følger:

Mål 1 (Proof of Concept Clinical Trial Phase): Dokumentere, at DSGP forbedrer endothelial glycocalyx integritet hos veteraner med T2D. Effekten af ​​DSGP i otte uger på glycocalyx-integritet og endotelfunktion vil blive undersøgt ved hjælp af et dobbeltblindet randomiseret placebokontrolforsøg. Prøvestørrelse = 24 forsøgspersoner (12 pr. gruppe) for mål 1.

Mål 2 (Udvidet klinisk forsøgsfase): Demonstrere den permissive rolle af den endoteliale glycocalyx for anstrengelsesinducerede vaskulære tilpasninger hos veteraner med T2D. Efter at have vist, at restaurering af endotel glycocalyx via DSGP i T2D-personer er mulig, vil det nu undersøges, om et sådant tilskud potentierer trænings-inducerede forbedringer i endotelfunktionen. Dette vil blive opnået med et faktorielt afbalanceret design, hvor T2D-personer vil blive randomiseret til DSGP eller placebo med og uden samtidig træning i otte uger. Prøvestørrelse = 72 forsøgspersoner (18 pr. gruppe).