Targeting del glicocalice endoteliale per migliorare la funzione vascolare e gli adattamenti vascolari indotti dall'esercizio nel diabete di tipo 2

La prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) continua ad aumentare negli Stati Uniti. È importante sottolineare che il T2D è diffuso tra i veterani. Questa epidemia di T2D contribuisce anche ai tassi sbalorditivi di malattie cardiovascolari (CVD) e mortalità cardiovascolare. Gli attuali standard di assistenza medica per il T2D enfatizzano la priorità all'uso di terapie che riducono il rischio di CVD. Le modifiche dello stile di vita, come l'aumento dell'attività fisica, sono raccomandate come terapia di prima linea per la gestione del T2D. Sfortunatamente, l'efficacia di questi interventi per prevenire la morbilità e la mortalità CVD nei pazienti con T2D rimane discutibile. Le prove indicano che l'esercizio fisico nei soggetti con T2D non suscita adattamenti vascolari ottimali, inclusi miglioramenti nella funzione endoteliale. È probabile che tali adattamenti vascolari ridotti spieghino perché l'aumento dell'attività fisica non porta a una robusta riduzione della morbilità e della mortalità CVD nel T2D. È necessaria una migliore comprensione dei meccanismi responsabili del deficit degli adattamenti vascolari all'esercizio nel T2D per identificare nuove terapie adiuvanti volte a massimizzare i benefici cardiovascolari dell'esercizio.

L'obiettivo principale di questo progetto è stabilire il glicocalice endoteliale come un nuovo organo bersaglio per aumentare gli adattamenti vascolari indotti dall'esercizio. A tal fine, un integratore alimentare contenente precursori del glicocalice (glucosamina solfato, fucoidano, superossido dismutasi e ialuronano ad alto peso molecolare) verrà utilizzato come innovativo "strumento" per ripristinare il glicocalice endoteliale nei soggetti con T2D. La dimostrazione che l'integrazione alimentare di precursori del glicocalice (DSGP) è efficace nel migliorare l'integrità del glicocalice endoteliale nei pazienti con T2D sarà realizzata nella fase di sperimentazione clinica Proof of Concept (o obiettivo 1) di questo progetto. Successivamente, nella fase di sperimentazione clinica estesa (o obiettivo 2), l'uso del DSGP ci consentirà di testare l'ipotesi che il ripristino del glicocalice re-sensibilizza l'endotelio alla meccanotrasduzione dello stress di taglio e quindi potenzia gli adattamenti vascolari indotti dall'esercizio. Questo progetto sarà il primo a determinare se il targeting per glicocalice è una strategia terapeutica praticabile per aumentare i benefici endoteliali indotti dall'esercizio nel diabete.

L'ipotesi generale è che la degradazione del glicocalice endoteliale sia un fattore chiave che preclude la meccanotrasduzione dello stress da taglio e i conseguenti adattamenti vascolari indotti dall'esercizio nel T2D. Un corollario di questa ipotesi è che il ripristino del glicocalice endoteliale da parte del DSGP migliorerà gli adattamenti vascolari all'esercizio nel T2D.

Gli obiettivi specifici sono i seguenti:

Obiettivo 1 (Proof of Concept Clinical Trial Phase): documentare che il DSGP migliora l'integrità del glicocalice endoteliale nei veterani con T2D. Gli effetti del DSGP per otto settimane sull'integrità del glicocalice e sulla funzione endoteliale saranno studiati utilizzando uno studio di controllo placebo randomizzato in doppio cieco. Dimensione del campione = 24 soggetti (12 per gruppo) per Obiettivo 1.

Obiettivo 2 (fase di sperimentazione clinica estesa): dimostrare il ruolo permissivo del glicocalice endoteliale per gli adattamenti vascolari indotti dall'esercizio nei veterani con T2D. Avendo dimostrato che il ripristino del glicocalice endoteliale tramite DSGP nei soggetti T2D è fattibile, esamineremo ora se tale integrazione potenzia i miglioramenti indotti dall'esercizio fisico nella funzione endoteliale. Ciò sarà ottenuto con un disegno fattoriale bilanciato in cui i soggetti T2D saranno randomizzati a DSGP o placebo con e senza allenamento fisico concomitante per otto settimane. Dimensione del campione = 72 soggetti (18 per gruppo).