SG1906 pro CLDN18.2-pozitivní pevné nádory (CSG-1906-101)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

  1. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu (ICF).
  2. Věk ≥18 let.
  3. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
  4. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
  5. Schopnost poskytnout vzorky nádorové tkáně pro CLDN18.2 detekce.

  6. Specifické požadavky pro pacienty zařazené do fáze Ia a fáze Ib jsou následující:

     Fáze Ia Fáze eskalace dávky

     1. Pacienti s CLDN18,2-pozitivním histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastazující solidní nádor, u kterých došlo po standardní léčbě k relapsu, selhala standardní léčba, netolerují standardní léčbu, nejsou způsobilí pro standardní léčbu nebo standardní léčbu odmítají.
     2. Pozitivita CLDN18.2 je definována jako H skóre ≥1 pomocí centrální laboratorní imunohistochemie.

     Fáze Ib fáze expanze dávky

     1. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným CLDN18.2-pozitivním lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastazující adenokarcinom G/GEJ nebo karcinom pankreatu, kteří nereagovali na standardní léčbu, u nich došlo k relapsu po standardní léčbě nebo standardní léčbu netolerují.
     2. Pozitivita CLDN18.2 je definována jako H skóre ≥40 pomocí centrální laboratorní imunohistochemie.
  7. Alespoň jedna hodnotitelná léze (viz Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1 [RECIST 1.1]).

  8. Přiměřená funkce životně důležitých orgánů, definovaná takto:

     1. Funkce kostní dřeně (žádná transfuze, erytropoetin, faktor stimulující kolonie granulocytů nebo jiná podpůrná léčba během 7 dnů před první dávkou): počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin hladina ≥10,0 g/dl.

     2. Přiměřená funkce jater, která musí splňovat všechna následující kritéria:

        • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
        • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami).
        • Albumin ≥3,0 g/l.
     3. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance endogenního kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
     4. Koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN nebo protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN bez antikoagulační léčby.
  9. Toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií se upravila na stupeň 0 až 1 (CTCAE 5,0), s výjimkou alopecie, senzorické neuropatie stupně ≤2, lymfocytopenie a endokrinních poruch kontrolovaných hormonální substituční terapií.
  10. Pacientky ve fertilním věku a pacienti, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí během studijní léčby a alespoň 6 měsíců (180 dní) po poslední léčbě používat alespoň jednu schválenou antikoncepci (např. dávka; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní krevní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) do 7 dnů před podáním dávky a nesmí být kojící.
  11. Mužští pacienti se musí zdržet darování spermatu od okamžiku podepsání ICF až do alespoň 6 měsíců po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nemohou být zařazeni:

1. Přítomnost aktivních metastatických lézí centrálního nervového systému; přítomnost metastáz do mozkového kmene nebo mozkových blan, metastázy do míchy nebo komprese. Výjimka: pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami (např. operace, radiační terapie), kteří jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě (počítáno z první dávky hodnoceného léku) a kteří přerušili podávání kortikosteroidů po dobu ≥ 14 dnů před podáním výzkumný lék; pacienti s neléčenými asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidů, s mozkovými metastázami ≤ 1,5 cm na délku, bez významného edému kolem mozkových metastáz).
2. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let (např. užívání imunomodulačních léků, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků); je povolena související substituční terapie (např. hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů při renální nebo hypofyzární insuficienci).
3. Obstrukce pyloru nebo jakýkoli jiný stav, který může způsobit dlouhodobou chronickou nevolnost, přetrvávající opakované zvracení (≥ 3 epizody zvracení za 24 hodin) nebo průjem.
4. Pacienti, u kterých se nedávno rozvinulo gastrointestinální krvácení (tj. hematemeza, hematochezie nebo melena v anamnéze během posledních 3 měsíců) bez známek zotavení potvrzeného endoskopií nebo kolonoskopií; nebo pacientů s prokázaným rizikem žaludečního krvácení.
5. Pacienti s aktivním gastrointestinálním onemocněním, včetně, aniž by byl výčet omezující, žaludečních nebo dvanáctníkových vředů, akutní žaludeční nebo střevní perforace, akutní nekrotizující pankreatitidy, ulcerózní enteritidy, vrozeného megakolonu nebo Crohnovy choroby.
6. Pacienti vyžadující dlouhodobou léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID); pacientů, kteří užívají antikoagulancia, jako je heparin v terapeutických dávkách nebo antagonisty vitaminu K (kromě profylaxe).
7. Přítomnost tělesné tekutiny (hydrothorax, ascites, perikardiální výpotek atd.) vyžadující lokální léčbu nebo opakovanou drenáž.
8. Neúmyslná ztráta hmotnosti ≥ 5 % během 1 měsíce před úvodní dávkou, a to i při periferní nebo centrální intravenózní nutriční podpoře.
9. Anamnéza hemolytické anémie z jakékoli příčiny (včetně Evansova syndromu).
10. Historie poruch tvorby červených krvinek, produkce hemoglobinu nebo metabolismu, jako je nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, talasémie, srpkovitá anémie a dědičná sférocytóza.
11. Historie hemofagocytární lymfohistiocytózy.
12. Přítomnost aktivní infekce vyžadující antibiotickou léčbu během 2 týdnů před první dávkou, s výjimkou profylaxe.

13. Přítomnost onemocnění kardiovaskulárního systému během 6 měsíců před screeningem, které splňuje některou z následujících podmínek:

    1. Srdeční funkce: městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); ejekční frakce levé komory <50 %.
    2. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo chirurgický zákrok během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného léku, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody, bypassu koronární/periferní tepny atd.
    3. QTcF (upravený interval QT pomocí vzorce Fridericia) >450 ms u mužů a >470 ms u žen; anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, tip-twist ventrikulární tachykardie); anamnéza nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu; arytmie vyžadující antiarytmickou medikamentózní léčbu (mohou být zařazeni pacienti s fibrilací síní s kontrolovatelnou srdeční frekvencí 1 měsíc před první dávkou hodnoceného léku).
    4. Anamnéza arteriální trombózy, hluboké žilní trombózy a plicní embolie během 6 měsíců před první dávkou.
14. Hypertenze (systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg), která nebyla účinně kontrolována po léčbě standardizovanou antihypertenzní medikací.
15. Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C. V případě pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivních jádrových protilátek proti hepatitidě B (HBcAb) během období screeningu je nutné provést další testování DNA titru viru hepatitidy B (HBV) (HBV DNA≤ je vyžadováno 200 IU/ml). Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus hepatitidy C (HCV), musí podstoupit další testování HCV RNA (ne vyšší než horní hranice detekční hodnoty v místě jejich studie); pacienti mohou být do studie zařazeni pouze po vyloučení aktivní hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu.
16. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní HIV protilátky);
17. Známá anamnéza reakcí přecitlivělosti 3. až 4. stupně na jakýkoli biologický přípravek, život ohrožující reakce přecitlivělosti v anamnéze nebo známá přecitlivělost na složky léčivého přípravku SG1906 (reakce přecitlivělosti ≥3).

18. Podstoupili jste některou z následujících léčeb nebo procedur:

    1. Předchozí léčba jakoukoli protinádorovou terapií cílenou na CLDN18.2 nebo CD47
    2. Pacienti, kteří podstoupili otevřenou operaci ≤ 3 měsíce před první dávkou (s výjimkou operací za účelem biopsie).
    3. Předchozí alogenní orgánové roubování.
    4. Systémová protinádorová léčba (včetně chemoterapie, cílené terapie, hormonální terapie a imunoterapie) během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou hodnoceného léku a všechny AE se nevrátily na stupeň ≤1 ( CTCAE 5.0), s výjimkou alopecie.
    5. Radioterapie ≤ 14 dní před první dávkou hodnoceného léku; paliativní radioterapie je povolena, pokud je dokončena do 2 týdnů před zařazením do studie a toxicita související s radioterapií se vrátila na stupeň ≤1 (CTCAE 5,0), s výjimkou alopecie
    6. Jakákoli živá vakcína během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného léku
    7. Podstoupili léčbu různými růstovými faktory, krevními transfuzemi nebo jinými krevními produkty kvůli anémii nebo sníženému počtu krevních destiček během 14 dnů před první dávkou hodnoceného léku.

19. Během 14 dnů před první dávkou jste dostávali systémové kortikosteroidy (v dávce ekvivalentní >10 mg/den prednisonu) nebo jiné imunosupresivní léky. Povoleno je:

    1. Lokální nebo inhalační glukokortikoidy ve fyziologických substitučních dávkách jsou povoleny
    2. Použití krátkodobých (≤ 7 dnů) kortikosteroidů ve fyziologických substitučních dávkách k prevenci nebo léčbě neautoimunitních onemocnění je povoleno.
20. Jakékoli jiné podmínky, které by podle názoru zkoušejícího mohly vést k nevhodné účasti v této studii.