SG1906 per tumori solidi CLDN18.2-positivi (CSG-1906-101)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare a questo studio:

  1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF).
  2. Età ≥18 anni.
  3. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
  4. Tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi.
  5. In grado di fornire campioni di tessuto tumorale per CLDN18.2 rilevamento.

  6. I requisiti specifici per i pazienti arruolati nella Fase Ia e nella Fase Ib sono i seguenti:

     Fase Ia Fase di escalation della dose

     1. Pazienti con CLDN18.2-positivo tumore solido localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che ha avuto una recidiva dopo la terapia standard, ha fallito la terapia standard, è intollerante alla terapia standard, non è idoneo per la terapia standard o rifiuta la terapia standard.
     2. La positività al CLDN18.2 è definita come punteggio H ≥1 dall'immunoistochimica del laboratorio centrale.

     Stadio di espansione della dose di fase Ib

     1. Pazienti con positività per CLDN18.2 confermata istologicamente o citologicamente Adenocarcinoma G/GEJ localmente avanzato non resecabile o metastatico o carcinoma pancreatico che non hanno risposto alla terapia standard, hanno avuto una ricaduta dopo la terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard.
     2. La positività al CLDN18.2 è definita come punteggio H ≥40 dall'immunoistochimica del laboratorio centrale.
  7. Almeno una lesione valutabile (fare riferimento a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1 [RECIST 1.1]).

  8. Adeguata funzione degli organi vitali, definita come segue:

     1. Funzionalità del midollo osseo (nessuna trasfusione, eritropoietina, fattore stimolante le colonie di granulociti o altra terapia di supporto medico nei 7 giorni precedenti la prima dose): conta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥100 × 109/L ed emoglobina livello ≥10,0 g/dL.

     2. Adeguata funzionalità epatica, che deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

        • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN).
        • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN (AST e ALT ≤5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche).
        • Albumina ≥3,0 g/L.
     3. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina endogena ≥50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault).
     4. Coagulazione: rapporto normalizzato internazionale ≤1,5 ​​× ULN o tempo di protrombina ≤1,5 ​​× ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 ​​× ULN senza ricevere terapia anticoagulante.
  9. Tossicità causata da una precedente terapia antitumorale recuperata al grado da 0 a 1 (CTCAE 5.0), ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤2, linfocitopenia e disturbi endocrini controllati con terapia ormonale sostitutiva.
  10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile le cui partner sono potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un contraccettivo approvato (ad es. dispositivo intrauterino, pillola o preservativo) durante il trattamento in studio e per almeno 6 mesi (180 giorni) dopo l'ultimo dose; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono risultare negative al test della gonadotropina corionica umana (HCG) nel sangue entro 7 giorni prima della somministrazione e non devono essere in allattamento.
  11. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

Non possono essere arruolati pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Presenza di lesioni metastatiche attive del sistema nervoso centrale; presenza di metastasi al tronco encefalico o alle meningi, metastasi o compressione del midollo spinale. Eccezione: pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (ad esempio, chirurgia, radioterapia) che sono clinicamente stabili per almeno 4 settimane dopo il trattamento (calcolato dalla prima dose del farmaco sperimentale) e hanno interrotto i corticosteroidi per ≥14 giorni prima della somministrazione di farmaco sperimentale; pazienti con metastasi cerebrali non trattate e asintomatiche (cioè, nessun sintomo neurologico, nessuna necessità di corticosteroidi, metastasi cerebrali ≤1,5 ​​cm di lunghezza, nessun edema significativo attorno alle metastasi cerebrali).
2. Malattia autoimmune attiva che richiede una terapia sistemica negli ultimi 2 anni (ad esempio, uso di farmaci immunomodulatori, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); è consentita la terapia sostitutiva correlata (ad es. ormone tiroideo, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza renale o ipofisaria).
3. Ostruzione pilorica o qualsiasi altra condizione che può causare nausea cronica a lungo termine, vomito ricorrente persistente (≥3 episodi di vomito in 24 ore) o diarrea.
4. Pazienti che hanno recentemente sviluppato sanguinamento gastrointestinale (cioè una storia di ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi) senza evidenza di guarigione confermata da endoscopia o colonscopia; o pazienti con evidenza di rischio di sanguinamento gastrico.
5. Pazienti con malattia gastrointestinale attiva inclusi, ma non limitati a, ulcere gastriche o duodenali, perforazione gastrica o intestinale acuta, pancreatite necrotizzante acuta, enterite ulcerosa, megacolon congenito o morbo di Crohn.
6. Pazienti che richiedono un trattamento a lungo termine con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS); pazienti che fanno uso di anticoagulanti come l'eparina a dosi terapeutiche o antagonisti della vitamina K (ad eccezione della profilassi).
7. Presenza di fluidi corporei (idrotorace, ascite, versamento pericardico, ecc.) che richiedono trattamento locale o ripetuti drenaggi.
8. Perdita di peso non intenzionale ≥5% entro 1 mese prima della dose iniziale, anche con supporto nutrizionale endovenoso periferico o centrale.
9. Storia di anemia emolitica da qualsiasi causa (inclusa la sindrome di Evans).
10. Anamnesi di difetti nella produzione di globuli rossi, produzione di emoglobina o metabolismo, come carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, talassemia, anemia falciforme e sferocitosi ereditaria.
11. Storia di linfoistiocitosi emofagocitica.
12. Presenza di infezione attiva che richiede terapia antibiotica entro 2 settimane prima della prima dose, ad eccezione della profilassi.

13. Presenza di malattia del sistema cardiovascolare entro 6 mesi prima dello screening che soddisfi uno dei seguenti:

    1. Funzione cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
    2. Malattia cardiaca clinicamente significativa o intervento chirurgico nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco sperimentale, inclusi infarto del miocardio, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare, bypass delle arterie coronarie/periferiche, ecc.
    3. QTcF (intervallo QT corretto con la formula di Fridericia) >450 ms negli uomini e >470 ms nelle donne; storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare tip-twist); storia o storia familiare di sindrome congenita del QT lungo; aritmie che richiedono terapia farmacologica antiaritmica (possono essere arruolati pazienti con fibrillazione atriale con frequenza cardiaca controllabile 1 mese prima della prima dose del farmaco sperimentale).
    4. Storia di trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose.
14. Ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) che non è stata efficacemente controllata dopo il trattamento con farmaci antipertensivi standardizzati.
15. Pazienti con epatite B o C attiva. In caso di positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) durante il periodo di screening, è necessario eseguire un ulteriore test del titolo del DNA del virus dell'epatite B (HBV) (HBV DNA≤ sono richieste 200 UI/mL). I pazienti che risultano positivi al virus dell'epatite C (HCV) devono sottoporsi a ulteriori test dell'RNA dell'HCV (non superiori al limite superiore del valore di rilevamento presso il centro dello studio); i pazienti possono essere arruolati nello studio solo dopo che è stata esclusa l'epatite attiva B o C che richiede un trattamento.
16. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero positività agli anticorpi dell'HIV);
17. Storia nota di reazioni di ipersensibilità di grado da 3 a 4 a qualsiasi prodotto biologico, storia di reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali o ipersensibilità nota a componenti del prodotto farmaceutico SG1906 (reazioni di ipersensibilità di grado ≥3).

18. Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti o procedure:

    1. Trattamento precedente con qualsiasi terapia antitumorale mirata a CLDN18.2 o CD47
    2. Pazienti sottoposti a chirurgia a cielo aperto ≤3 mesi prima della prima dose (ad eccezione degli interventi chirurgici a scopo di biopsia).
    3. Pregresso trapianto d'organo allogenico.
    4. Terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, terapia mirata, terapia ormonale e immunoterapia) entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco sperimentale, e tutti gli eventi avversi non sono tornati al grado ≤1 ( CTCAE 5.0), ad eccezione dell'alopecia.
    5. Radioterapia ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale; la radioterapia palliativa è consentita se completata entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e la tossicità correlata alla radioterapia è tornata al grado ≤1 (CTCAE 5.0), ad eccezione dell'alopecia
    6. Qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale
    7. - Hanno ricevuto un trattamento con vari fattori di crescita, trasfusioni di sangue o altri prodotti sanguigni per anemia o conta piastrinica ridotta entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale.

19. - Hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (a una dose equivalente a> 10 mg / die di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose. Sono consentiti:

    1. Sono consentiti glucocorticoidi topici o inalatori in dosi fisiologiche sostitutive
    2. È consentito l'uso di corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) a dosi fisiologiche sostitutive per la prevenzione o il trattamento di malattie non autoimmuni.
20. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa portare a una partecipazione inappropriata a questo studio.