SG1906 für CLDN18.2-positive solide Tumoren (CSG-1906-101)

Einschlusskriterien:

• Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Verstehen Sie die Einwilligungserklärung (ICF) und unterzeichnen Sie sie freiwillig.
  2. Alter ≥18 Jahre.
  3. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
  4. Erwartete Überlebenszeit von ≥3 Monaten.
  5. Kann Tumorgewebeproben für CLDN18.2 bereitstellen Erkennung.

  6. Spezifische Anforderungen für Patienten, die in Phase Ia und Phase Ib aufgenommen werden, sind wie folgt:

     Phase Ia Dosiseskalationsphase

     1. Patienten mit CLDN18.2-positiv histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener inoperabler oder metastasierter solider Tumor, der nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten hat, bei dem die Standardtherapie versagt hat, die Standardtherapie nicht verträgt, für eine Standardtherapie nicht in Frage kommt oder die Standardtherapie ablehnt.
     2. Die CLDN18.2-Positivität wird durch die Immunhistochemie im Zentrallabor als H-Score ≥1 definiert.

     Stufe der Dosiserweiterung der Phase Ib

     1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem CLDN18.2-Positiv lokal fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes G/GEJ-Adenokarzinom oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, die auf die Standardtherapie nicht angesprochen haben, nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten haben oder die Standardtherapie nicht vertragen.
     2. Die CLDN18.2-Positivität wird durch die Immunhistochemie im Zentrallabor als H-Score ≥40 definiert.
  7. Mindestens eine auswertbare Läsion (siehe Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 [RECIST 1.1]).

  8. Angemessene Funktion lebenswichtiger Organe, definiert wie folgt:

     1. Knochenmarksfunktion (keine Transfusion, Erythropoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder andere medizinisch unterstützende Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis): Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin Gehalt ≥10,0 g/dL.

     2. Ausreichende Leberfunktion, die alle folgenden Kriterien erfüllen muss:

        • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
        • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST und ALT ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
        • Albumin ≥3,0 g/L.
     3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
     4. Gerinnung: international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN ohne Antikoagulationstherapie.
  9. Die durch vorherige Antitumortherapie verursachte Toxizität erholte sich auf Grad 0 bis 1 (CTCAE 5,0), mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie Grad ≤2, Lymphozytopenie und endokrinen Störungen, die durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
  10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate (180 Tage) nach der letzten Behandlung mindestens ein zugelassenes Verhütungsmittel (z. B. Intrauterinpessar, Pille oder Kondom) verwenden Dosis; Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung ein negativer Bluttest auf humanes Choriongonadotropin (HCG) vorliegen und sie dürfen nicht stillen.
  11. Männliche Patienten müssen von der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis auf eine Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht aufgenommen werden:

1. Vorhandensein aktiver metastatischer Läsionen des Zentralnervensystems; Vorhandensein von Metastasen im Hirnstamm oder in den Hirnhäuten, Rückenmarksmetastasen oder Kompression. Ausnahme: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen (z. B. Operation, Strahlentherapie), die nach der Behandlung mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil sind (berechnet ab der ersten Dosis des Prüfpräparats) und vor der Verabreichung von ≥ 14 Tage lang Kortikosteroide abgesetzt haben Prüfpräparat; Patienten mit unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, kein Bedarf an Kortikosteroiden, Hirnmetastasen ≤ 1,5 cm Länge, kein signifikantes Ödem um die Hirnmetastasen).
2. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie erfordert (z. B. Einnahme von immunmodulatorischen Medikamenten, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten); Eine damit verbundene Ersatztherapie ist zulässig (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nieren- oder Hypophyseninsuffizienz).
3. Pylorusobstruktion oder jede andere Erkrankung, die langfristig chronische Übelkeit, anhaltendes wiederkehrendes Erbrechen (≥3 Erbrechensepisoden in 24 Stunden) oder Durchfall verursachen kann.
4. Patienten, bei denen kürzlich eine Magen-Darm-Blutung aufgetreten ist (d. h. Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Monate), ohne dass Anzeichen einer durch Endoskopie oder Koloskopie bestätigten Genesung vorliegen; oder Patienten mit Anzeichen eines Risikos für Magenblutungen.
5. Patienten mit aktiver Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, akute Magen- oder Darmperforation, akute nekrotisierende Pankreatitis, ulzerative Enteritis, angeborenes Megakolon oder Morbus Crohn.
6. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) benötigen; Patienten, die Antikoagulanzien wie Heparin in therapeutischen Dosen oder Vitamin-K-Antagonisten einnehmen (außer zur Prophylaxe).
7. Vorhandensein von Körperflüssigkeit (Hydrothorax, Aszites, Perikarderguss usw.), die eine lokale Behandlung oder wiederholte Drainage erfordert.
8. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 5 % innerhalb eines Monats vor der Anfangsdosis, selbst bei peripherer oder zentraler intravenöser Ernährungsunterstützung.
9. Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie jeglicher Ursache (einschließlich Evans-Syndrom).
10. Vorgeschichte von Defekten in der Produktion roter Blutkörperchen, der Hämoglobinproduktion oder dem Stoffwechsel, wie z. B. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Thalassämie, Sichelzellenanämie und hereditäre Sphärozytose.
11. Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose.
12. Vorliegen einer aktiven Infektion, die eine Antibiotikatherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, außer zur Prophylaxe.

13. Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, die eine der folgenden Voraussetzungen erfüllt:

    1. Herzfunktion: Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV; linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %.
    2. Klinisch bedeutsame Herzerkrankung oder Operation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall, koronarer/peripherer Arterienbypass usw.
    3. QTcF (korrigiertes QT-Intervall mit Fridericia-Formel) >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen; Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tip-Twist-Tachykardie); Anamnese oder Familienanamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms; Arrhythmien, die eine antiarrhythmische medikamentöse Therapie erfordern (Patienten mit Vorhofflimmern mit kontrollierbarer Herzfrequenz 1 Monat vor der ersten Dosis des Prüfpräparats können aufgenommen werden).
    4. Vorgeschichte von arteriellen Thrombosen, tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
14. Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg), die nach Behandlung mit standardisierten blutdrucksenkenden Medikamenten nicht wirksam kontrolliert werden konnte.
15. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C. Im Falle eines positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) oder eines positiven Hepatitis-B-Kernantikörpers (HBcAb) während des Screening-Zeitraums müssen weitere Tests des Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titers durchgeführt werden (HBV-DNA ≤ 200 IU/ml sind erforderlich). Patienten, die positiv auf das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind, müssen sich weiteren HCV-RNA-Tests unterziehen (nicht höher als die Obergrenze des Nachweiswerts an ihrem Studienort); Patienten können erst dann in die Studie aufgenommen werden, wenn eine behandlungsbedürftige aktive Hepatitis B oder C ausgeschlossen wurde.
16. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. HIV-Antikörper-positiv);
17. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad 3 bis 4 auf ein biologisches Produkt, lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Arzneimittels SG1906 (Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad ≥3).

18. Eine der folgenden Behandlungen oder Verfahren erhalten haben:

    1. Vorherige Behandlung mit einer Antitumortherapie, die auf CLDN18.2 oder CD47 abzielt
    2. Patienten, die sich ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis einer offenen Operation unterzogen haben (mit Ausnahme von Operationen zum Zweck einer Biopsie).
    3. Vorherige allogene Organtransplantation.
    4. Systemische Krebstherapie (einschließlich Chemotherapie, gezielte Therapie, Hormontherapie und Immuntherapie) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Arzneimittelhalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, und alle UE sind nicht auf Grad ≤ 1 zurückgekehrt ( CTCAE 5.0), außer bei Alopezie.
    5. Strahlentherapie ≤14 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats; Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, wenn sie innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen wird und sich die strahlentherapiebedingte Toxizität auf Grad ≤ 1 (CTCAE 5,0) erholt hat, mit Ausnahme von Alopezie
    6. Jeder Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats
    7. innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine Behandlung mit verschiedenen Wachstumsfaktoren, Bluttransfusionen oder anderen Blutprodukten gegen Anämie oder verminderte Thrombozytenzahl erhalten haben.

19. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis systemische Kortikosteroide (in einer Dosis, die >10 mg/Tag Prednison entspricht) oder andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten. Zulässig sind:

    1. Topische oder inhalative Glukokortikoide in physiologischen Ersatzdosen sind zulässig
    2. Die Verwendung von Kurzzeitkortikosteroiden (≤7 Tage) in physiologischen Ersatzdosen zur Vorbeugung oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen ist zulässig.
20. Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes zu einer unangemessenen Teilnahme an dieser Studie führen kann.