SG1906 for CLDN18.2-positive solide tumorer (CSG-1906-101)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

  1. Forstå og underskriv frivilligt den informerede samtykkeformular (ICF).
  2. Alder ≥18 år.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
  4. Forventet overlevelsestid på ≥3 måneder.
  5. I stand til at levere tumorvævsprøver til CLDN18.2 opdagelse.

  6. Specifikke krav til patienter indskrevet i fase Ia og fase Ib er som følger:

     Fase Ia Dosiseskaleringsfase

     1. Patienter med CLDN18.2-positive histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk solid tumor, som har fået tilbagefald efter standardbehandling, har svigtet standardterapi, er intolerante over for standardterapi, ikke er berettiget til standardterapi eller nægter standardbehandling.
     2. CLDN18.2-positivitet er defineret som H-score ≥1 ved central laboratorieimmunhistokemi.

     Fase Ib dosisudvidelsesstadiet

     1. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet CLDN18.2-positiv lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk G/GEJ adenokarcinom eller bugspytkirtelcancer, som ikke har reageret på standardbehandling, har fået tilbagefald efter standardbehandling eller er intolerante over for standardbehandling.
     2. CLDN18.2-positivitet er defineret som H-score ≥40 ved central laboratorieimmunhistokemi.
  7. Mindst én evaluerbar læsion (se responsevalueringskriterier i solide tumorer, version 1.1 [RECIST 1.1]).

  8. Tilstrækkelig funktion af vitale organer, defineret som følger:

     1. Knoglemarvsfunktion (ingen transfusion, erythropoietin, granulocytkolonistimulerende faktor eller anden medicinsk understøttende behandling inden for 7 dage før den første dosis): neutrofiltal ≥1,5 × 109/L, blodpladetal ≥100 × 109/L og hæmoglobin niveau ≥10,0 g/dL.

     2. Tilstrækkelig leverfunktion, som skal opfylde alle følgende kriterier:

        • Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN).
        • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (AST og ALT ≤5 × ULN hos patienter med levermetastaser).
        • Albumin ≥3,0 g/L.
     3. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller endogen kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel).
     4. Koagulation: internationalt normaliseret forhold ≤1,5 ​​× ULN eller protrombintid ≤1,5 ​​× ULN, aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN uden antikoagulationsbehandling.
  9. Toksicitet forårsaget af tidligere antitumorbehandling genvundet til grad 0 til 1 (CTCAE 5.0), bortset fra alopeci, grad ≤2 sensorisk neuropati, lymfocytopeni og endokrine lidelser kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi.
  10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter, hvis kvindelige partnere er i den fødedygtige alder, skal bruge mindst ét ​​godkendt præventionsmiddel (f.eks. intrauterin enhed, pille eller kondom) under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 6 måneder (180 dage) efter den sidste dosis; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ blodprøve for humant choriongonadotropin (HCG) inden for 7 dage før dosering og må ikke være ammende.
  11. Mandlige patienter skal afstå fra at donere sæd fra det tidspunkt, hvor ICF er underskrevet til mindst 6 måneder efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke tilmeldes:

1. Tilstedeværelse af aktive metastatiske læsioner i centralnervesystemet; tilstedeværelse af metastaser til hjernestammen eller meninges, rygmarvsmetastaser eller kompression. Undtagelse: patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser (f.eks. kirurgi, strålebehandling), som er klinisk stabile i mindst 4 uger efter behandling (beregnet fra den første dosis af forsøgslægemiddel) og har seponeret kortikosteroider i ≥14 dage før administration af forsøgsmedicin; patienter med ubehandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, intet behov for kortikosteroider, hjernemetastaser ≤1,5 ​​cm i længden, ingen signifikant ødem omkring hjernemetastaserne).
2. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi inden for de seneste 2 år (f.eks. brug af immunmodulerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin); relateret erstatningsterapi er tilladt (f.eks. thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for nyre- eller hypofyseinsufficiens).
3. Pylorisk obstruktion eller enhver anden tilstand, der kan forårsage langvarig kronisk kvalme, vedvarende tilbagevendende opkastning (≥3 opkastepisoder på 24 timer) eller diarré.
4. Patienter, der for nylig har udviklet gastrointestinal blødning (dvs. en historie med hæmatemese, hæmatochezi eller melena inden for de sidste 3 måneder) uden tegn på helbredelse bekræftet ved endoskopi eller koloskopi; eller patienter med tegn på risiko for maveblødning.
5. Patienter med aktiv gastrointestinal sygdom, herunder, men ikke begrænset til, mave- eller duodenalsår, akut gastrisk eller intestinal perforation, akut nekrotiserende pancreatitis, ulcerøs enteritis, medfødt megacolon eller Crohns sygdom.
6. Patienter, der har behov for langtidsbehandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er); patienter, der bruger antikoagulantia såsom heparin i terapeutiske doser eller vitamin K-antagonister (bortset fra profylakse).
7. Tilstedeværelse af kropsvæske (hydrothorax, ascites, perikardiel effusion osv.), der kræver lokal behandling eller gentagen dræning.
8. Utilsigtet vægttab ≥5 % inden for 1 måned før startdosis, selv med perifer eller central intravenøs ernæringsstøtte.
9. Anamnese med hæmolytisk anæmi af enhver årsag (inklusive Evans syndrom).
10. Anamnese med defekter i produktionen af ​​røde blodlegemer, hæmoglobinproduktion eller metabolisme, såsom glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel, thalassæmi, seglcellesygdom og arvelig sfærocytose.
11. Anamnese med hæmofagocytisk lymfohistiocytose.
12. Tilstedeværelse af aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling inden for 2 uger før den første dosis, bortset fra profylakse.

13. Tilstedeværelse af kardiovaskulær systemsygdom inden for 6 måneder før screening, der opfylder et af følgende:

    1. Hjertefunktion: kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV; venstre ventrikel ejektionsfraktion <50%.
    2. Klinisk signifikant hjertesygdom eller operation inden for 6 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass osv.
    3. QTcF (korrigeret QT-interval med Fridericia-formlen) >450 ms hos mænd og >470 ms hos kvinder; anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, tip-twist ventrikulær takykardi); historie eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom; arytmier, der kræver antiarytmisk lægemiddelbehandling (patienter med atrieflimren med kontrollerbar hjertefrekvens 1 måned før den første dosis af forsøgslægemidlet kan tilmeldes).
    4. Anamnese med arteriel trombose, dyb venetrombose og lungeemboli inden for 6 måneder før den første dosis.
14. Hypertension (systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg), som ikke er blevet effektivt kontrolleret efter behandling med standardiseret antihypertensiv medicin.
15. Patienter med aktiv hepatitis B eller C. I tilfælde af positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis B kerneantistof (HBcAb) i løbet af screeningsperioden skal der udføres yderligere hepatitis B virus (HBV) DNA titer test (HBV DNA≤ 200 IE/ml er påkrævet). Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV), skal modtage yderligere HCV RNA-test (ikke højere end den øvre grænse for detektionsværdien på deres undersøgelsessted); Patienter kan kun optages i undersøgelsen, efter at aktiv hepatitis B eller C, der kræver behandling, er blevet udelukket.
16. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion (dvs. HIV antistof positiv);
17. Kendt historie med grad 3 til 4 overfølsomhedsreaktioner over for ethvert biologisk produkt, historie med livstruende overfølsomhedsreaktioner eller kendt overfølsomhed over for komponenter i SG1906 lægemiddelprodukt (grad ≥3 overfølsomhedsreaktioner).

18. Har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger eller procedurer:

    1. Forudgående behandling med enhver antitumorterapi rettet mod CLDN18.2 eller CD47
    2. Patienter, der har gennemgået åben operation ≤3 måneder før den første dosis (undtagen operationer med henblik på biopsi).
    3. Forudgående allogen organtransplantation.
    4. Systemisk kræftbehandling (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, hormonbehandling og immunterapi) inden for 28 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet, og alle bivirkninger er ikke vendt tilbage til grad ≤1 ( CTCAE 5.0), bortset fra alopeci.
    5. Strålebehandling ≤14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet; palliativ strålebehandling er tilladt, hvis den er afsluttet inden for 2 uger før optagelsen i undersøgelsen, og strålebehandlingsrelateret toksicitet er genoprettet til grad ≤1 (CTCAE 5.0), bortset fra alopeci
    6. Enhver levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet
    7. Har modtaget behandling med forskellige vækstfaktorer, blodtransfusioner eller andre blodprodukter for anæmi eller nedsat trombocyttal inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.

19. Har fået systemiske kortikosteroider (i en dosis svarende til >10 mg/dag prednison) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før den første dosis. Følgende er tilladt:

    1. Topiske eller inhalerede glukokortikoider i fysiologiske erstatningsdoser er tilladt
    2. Det er tilladt at bruge kortikosteroider (≤7 dage) i fysiologiske erstatningsdoser til forebyggelse eller behandling af ikke-autoimmune sygdomme.
20. Enhver anden betingelse, der efter efterforskerens mening kan føre til upassende deltagelse i denne undersøgelse.