TmCD19-IL18 u CD19+ rakoviny
Studie fáze I s buňkami TmCD19-IL18 CAR T u pacientů s recidivujícími nebo refrakterními rakovinami CD19+
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie bude zahájena s jedinou kohortou specifickou pro onemocnění (Kohorta A: Non-Hodgkinův lymfom). Návrh studie však umožňuje v budoucnu začlenit do protokolu další populace onemocnění jako nové kohorty. Každá skupina specifická pro onemocnění bude vyhodnocena nezávisle na bezpečnost a toxicitu omezující dávku (DLT) následovně Eskalace dávky začne úrovní dávky 1, jak je popsáno níže.
Úroveň dávky 1 (N = 3 až 6): Subjekty obdrží jednu dávku 7x106 TmCD19-IL18 CAR T buněk prostřednictvím IV infuze v den 0 po lymfodepleční chemoterapii. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:
- Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do úrovně dávky 2 (DL2).
V případě, že se na úrovni dávky 1 objeví 2 nebo více DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena a bude otevřena úroveň dávky -1 (DL-1). V DL-1 dostanou subjekty deeskalovanou dávku 3x106 TmCD19-IL18 CAR T buněk.
- Pokud se na DL-1 vyskytne 0 DLT/3 nebo 1 DLT/3 subjekt, do studie budou zařazeni další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se kdykoli vyskytnou ≥ 2 DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena.
Úroveň dávky 2 (N = 3 až 6): Subjekty obdrží jedinou fixní dávku 3x10' TmCD19-IL18 CAR T buněk prostřednictvím IV infuze v den 0, po lymfodepleční chemoterapii. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:
- Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do úrovně dávky 3 (DL3).
- Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena. Pokud bylo na předchozí dávkové úrovni (DL1) léčeno méně než 6 subjektů, budou na této dávkové úrovni zařazeni další subjekty, aby bylo dosaženo minimálně 6 hodnotitelných subjektů pro stanovení MTD.
Úroveň dávky 3 (N = 3 až 6): Subjekty obdrží jedinou fixní dávku 7x107 TmCD19-IL18 CAR T buněk prostřednictvím IV infuze Den 0 po lymfodepleční chemoterapii. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:
- Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se objeví 0 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena. Pokud bylo při předchozí úrovni dávky (DL2) léčeno méně než 6 subjektů, budou na této úrovni dávky zařazeni další subjekty, aby bylo dosaženo minimálně 6 hodnotitelných subjektů pro stanovení MTD.
Období pozorování DLT je 28 dní po infuzi TmCD19-IL18 CAR T buněk (den 0). Formální vyhodnocení DLT bude provedeno poté, co 3. hodnotitelný subjekt v každé dávkové hladině dokončí toto 28denní okno monitorování DLT. Tato hodnocení budou provádět klinický PI a sponzorský lékařský ředitel v souladu s definicí v části 8.1.6 protokolu. Toto formální vyhodnocení spustí rozhodnutí týkající se zvýšení úrovně dávky, rozšíření nebo deeskalace dávky.
Aby bylo možné vhodné monitorování/posouzení toxicity, budou infuze TmCD19-IL18 CAR T buněk rozloženy následovně:
- Infuze TmCD19-IL18 CAR T buněk pro první dva subjekty léčené v této studii musí být posunuty o alespoň 28 dní.
- 3. subjekt v každé dávkové hladině nemusí dostávat TmCD19-IL18 CAR T buňky, dokud 1. subjekt s touto dávkovou hladinou nedokončí 28denní monitorovací okno DLT.
- V případě, že je na úrovni dávky identifikována 1 DLT (např. 1 DLT/3 vyhodnotitelné subjekty), musí být dokončeno formální vyhodnocení DLT po každé další infuzi TmCD19-IL18 CAR T buněk, aby se vyhodnotila pravidla potenciální deeskalace dávky. Jako takové musí být následné infuze TmCD19-IL18 CAR T buněk v rámci stejné úrovně dávky posunuty minimálně o 28 dní.
- Pokud jsou identifikovány naléhavé bezpečnostní problémy, může být na žádost klinického PI a/nebo sponzorského lékařského ředitele spuštěno ad hoc hodnocení DLT.
Subjekty musí dostat dávku TmCD19-IL18 CAR T buněk podle jejich přiřazení úrovně dávky, aby byly považovány za hodnotitelné pro rozhodnutí o eskalaci dávky a stanovení MTD. Jedinci, kteří nedostanou dávku TmCD19-IL18 CAR T buněk podle jejich přiřazení úrovně dávky, nebudou pro tento účel považováni za hodnotitelné a budou nahrazeni. Tyto subjekty však budou stále zahrnuty do celkové analýzy bezpečnosti, jakož i do analýz sekundárních a průzkumných cílových bodů.
Nejvyšší dávka, při které se objeví 0 nebo 1 DLT u 6 hodnotitelných subjektů, bude deklarována jako MTD. MTD bude stanovena pro každou skupinu specifickou pro onemocnění.
Jakmile je oficiálně potvrzena MTD kohorty specifické pro chorobu, formálně se vyhodnotí také proveditelnost výroby na této úrovni dávky. K identifikaci úrovně dávky, která může postoupit do každé fáze expanze dávky specifické pro kohortu, bude použita bezpečnost i výrobní proveditelnost. Konkrétně, zvolená úroveň dávky musí být na/pod MTD a proveditelná z hlediska výroby. Velikost vzorku pro fázi expanze bude vypočítána na základě celkové velikosti vzorku pro tuto skupinu specifickou pro onemocnění a počtu hodnotitelných subjektů dříve léčených ve fázi hledání dávky před otevřením fáze expanze dávky. Úplné informace naleznete v části 3.3 protokolu.
• Fáze expanze dávky specifická pro kohortu: Subjekty obdrží jednu fixní dávku TmCD19-IL18 CAR T buněk ve zvolené hladině dávky prostřednictvím IV infuze Den 0 po lymfodepleční chemoterapii. Subjekty léčené ve fázi expanze budou hodnoceny z hlediska celkové bezpečnosti a nebudou zahrnuty do hodnocení/analýzy DLT. V rámci této expanzní fáze tedy neexistují žádné protokolem definované ohromující požadavky.
Přeléčovací infuze:
Subjekty, které prokázaly klinický přínos po své počáteční infuzi TmCD19-IL18 CAR T buněk (např. minimální odpověď onemocnění na stabilní onemocnění atd.), mohou být také způsobilé k opětovné léčbě TmCD19-IL18 CAR T buňkami u lékaře-zkoušejícího uvážení. Podaná opakovaná dávka TmCD19-IL18 musí být buď a) dávka CAR T buněk, kterou subjekt dříve obdržel bez DLT, nebo b) CAR T buňka, která je nižší nebo rovna hladině dávky, která byla hodnocena z hlediska bezpečnosti u ≥ 1 dalšího subjektu ve stejné kohortě specifické pro onemocnění bez průkazu DLT. Protože infuze pro opakovanou léčbu nebudou použity pro formální hodnocení DLT/určení MTD, neexistují žádné protokolem definované ohromující požadavky.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- Podepsaný formulář informovaného souhlasu
Dokumentace exprese CD19 na maligních buňkách průtokovou cytometrií/IHC v nemocnici University of Pennsylvania.
A. Kohorta A (NHL): Do 6 měsíců od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím, pokud od potvrzení exprese neproběhla žádná intervenující terapie řízená CD19. Výsledky mimo toto okno lze použít, pokud není dostupné místo nádoru a subjekt ano. nedostávali intervenující terapii zaměřenou na CD19, protože exprese CD19 byla potvrzena.
Pacienti s relapsem onemocnění po předchozí alogenní SCT musí splňovat následující kritéria:
A. Nemají aktivní GVHD a nevyžadují imunosupresib. Jsou více než 6 měsíců od transplantace v době potvrzení o způsobilosti lékařem-zkoušejícím
Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:
- Odhadovaná clearance kreatininu > 35 ml/min a ne na dialýze
- ALT/AST ≤ 3x horní hranice normálního rozmezí
- Přímý bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom (≤ 3,0 mg/dl)
- Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní kyslík > 92 % na vzduchu v místnosti
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % potvrzená ECHO
- Důkaz aktivního onemocnění do 12 týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
- Věk muže nebo ženy ≥ 18 let.
- Stav výkonu ECOG, který je buď 0 nebo 1.
Kritéria specifická pro onemocnění:
A. Kohorta A (NHL): i. Pacienti s některou z následujících diagnóz: Difuzní velkobuněčný B-lymfom jinak blíže neurčený (DLBCL NOS), germinální centrum nebo aktivované typy B-buněk; primární kožní DLBCL; primární mediastinální (brzlík) velký B-buněčný lymfom; ALK+ anaplastický velkobuněčný B-lymfom; B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (tj. "Double or Triple Hit"); B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS; B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky; transformovaný folikulární lymfom; nebo jakýkoli agresivní B-buněčný lymfom vznikající z indolentního lymfomu.
1. Pacienti musí mít buď recidivu po předchozí terapii CAR T buňkami, nebo být pro ni nezpůsobilí a musí splňovat jedno z následujících kritérií:
- Recidivující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 předchozích liniích vhodné terapie; NEBO
- Recidivující/refrakterní onemocnění po autologní SCT; NEBO
Recidivující/refrakterní onemocnění po alogenní SCT. ii. Folikulární lymfom
- Pacienti musí mít buď recidivu po předchozí komerční terapii CAR T buňkami, nebo být pro ni nezpůsobilí; A
- Absolvoval alespoň 2 předchozí linie vhodné terapie (nezahrnující terapii monoklonálními protilátkami monoklonálními protilátkami) a progredoval do 2 let po druhé nebo vyšší linii terapie.
iii. Lymfom z plášťových buněk
1. Pacienti musí mít buď neúspěšnou standardní péči CAR T buněčnou terapií (např. Tecartus™, atd.) nebo jiný testovaný CAR T buněčný produkt, NEBO nesmí být způsobilí pro standardní péči Tecartus™; a2. Pacienti musí také splňovat jedno z následujících kritérií:
- Recidivující/refrakterní onemocnění po alespoň 2 předchozích liniích vhodné terapie, včetně inhibitoru BTK. Terapie monoklonálními protilátkami monoklonálními protilátkami se nezapočítává do předchozích linií terapie; NEBO
- Recidivující/refrakterní onemocnění po předchozí autologní SCT; NEBO
- Recidivující/refrakterní onemocnění po předchozí alogenní SCT. iv. Lymfom okrajové zóny 1. Pacienti musí podstoupit alespoň 2 předchozí linie vhodné terapie, která zahrnuje inhibitor BTK (nezahrnuje terapii monoklonálními protilátkami s monoklonální látkou).
Kritéria vyloučení:
- Aktivní hepatitida B, aktivní hepatitida C nebo jiná aktivní, nekontrolovaná infekce.
- Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association (viz příloha 5 protokolu).
- Klinicky zjevná arytmie nebo arytmie, které nejsou stabilní při léčbě do dvou týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
- Aktivní akutní nebo chronická GVHD vyžadující systémovou léčbu.
- Závislost na systémových steroidech nebo imunosupresivních lécích. Další podrobnosti týkající se použití steroidních a imunosupresivních léků naleznete v části 5.5 protokolu.
- Příjem předchozí terapie huCART19-IL18.
Onemocnění CNS definované kohortou onemocnění takto:
A. Kohorta A: Aktivní onemocnění CNS. Poznámka: Pacienti s anamnézou postižení CNS, která byla úspěšně léčena, jsou způsobilí. Hodnocení CNS je vyžadováno pro způsobilost pouze v případě, že subjekt pociťuje známky/symptomy postižení CNS.
- Těhotné nebo kojící (kojící) pacientky. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím přijatelných metod antikoncepce, jak je popsáno v části 4.3 protokolu protokolu.
- Pacienti se známou anamnézou nebo předchozí diagnózou oční neuritidy nebo jiného imunologického nebo zánětlivého onemocnění postihujícího centrální nervový systém a nesouvisejících s jejich rakovinou nebo předchozí léčbou rakoviny.
- Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu ekvivalentní ≥10 mg prednisonu. Pacienti s autoimunitními neurologickými onemocněními (jako je RS) budou vyloučeni.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Úroveň dávky NHL 1
7x10^6 buněk TmCD19-IL18 podaných jako jediná intravenózní (IV) infuze
|
autologní T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) namířené proti lidskému antigenu CD19, které také exprimují lidský interleukin 18 (IL-18)
|
|
Experimentální: Úroveň dávky NHL -1
2x10^6 buněk TmCD19-IL18 podaných jako jediná intravenózní (IV) infuze
|
autologní T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) namířené proti lidskému antigenu CD19, které také exprimují lidský interleukin 18 (IL-18)
|
|
Experimentální: Úroveň dávky NHL 2
2x10^7 buněk TmCD19-IL18 podaných jako jediná intravenózní (IV) infuze
|
autologní T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) namířené proti lidskému antigenu CD19, které také exprimují lidský interleukin 18 (IL-18)
|
|
Experimentální: Úroveň dávky NHL 3
6x10^7 buněk TmCD19-IL18 podaných jako jediná intravenózní (IV) infuze
|
autologní T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) namířené proti lidskému antigenu CD19, které také exprimují lidský interleukin 18 (IL-18)
|
|
Experimentální: NHL Hladina dávky 1A
5x10^6 TMCD19-IL18 CAR T buňky
|
autologní T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) namířené proti lidskému antigenu CD19, které také exprimují lidský interleukin 18 (IL-18)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Výskyt nežádoucích příhod podle hodnocení CTCAE v5.0
Časové okno: Až 15 let
|
Až 15 let
|
|
Počet subjektů s toxicitou omezující dávku (DLT)
Časové okno: 28 dní po infuzi TmCD19-IL18 CART T buněk
|
28 dní po infuzi TmCD19-IL18 CART T buněk
|
|
Stanovení maximální tolerované dávky (MTD)
Časové okno: 28 dní po infuzi TmCD19-IL18 CART T buněk
|
28 dní po infuzi TmCD19-IL18 CART T buněk
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 15 let
|
15 let
|
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 15 let
|
15 let
|
|
|
Procento výrobních produktů, které splňují kritéria pro uvolnění
Časové okno: 1 měsíc
|
1 měsíc
|
|
|
Celková míra odezvy (ORR)
Časové okno: 4 měsíce
|
4 měsíce
|
|
|
Nejlepší celková odezva (BOR)
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: 15 let
|
15 let
|
|
|
Charakterizujte nízkou úroveň onemocnění a hodnocení B buněk v reakci na TmCD19-IL18 CAR T buňky
Časové okno: 15 let
|
Hodnocení lymfomu a B buněk na základě polychromatické průtokové cytometrie
|
15 let
|
|
Charakterizujte nízkou úroveň onemocnění a hodnocení B buněk v reakci na TmCD19-IL18 CAR T buňky
Časové okno: 15 let
|
Přítomnost nebo nepřítomnost maligních B buněk pomocí sekvenování těžkého řetězce imunoglobulinů nové generace (NGIS)
|
15 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jakub Svoboda, MD, University of Pennsylvania
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- UPCC 12423
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .