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TmCD19-IL18 en cánceres CD19+

28 de marzo de 2024 actualizado por: University of Pennsylvania

Ensayo de fase I de células T CAR TmCD19-IL18 en pacientes con cánceres CD19+ en recaída o refractarios

Este es un estudio abierto de búsqueda de dosis de fase I para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la viabilidad de fabricación, la farmacocinética y la eficacia preliminar de las células T TmCD19-IL18 CAR en pacientes con cánceres CD19+. Este estudio se llevará a cabo en dos partes: una fase de búsqueda de dosis para determinar la dosis máxima tolerada (MTD), seguida de una fase de expansión de dosis. En la fase de búsqueda de dosis, se evaluarán hasta 4 niveles de dosis totales utilizando un diseño de aumento de dosis de 3+3 para determinar la MTD (como se define a continuación). A continuación, se utilizarán tanto la seguridad como la viabilidad de fabricación para identificar el nivel de dosis que puede progresar a la fase de expansión de dosis.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este estudio se iniciará con una única cohorte específica de la enfermedad (cohorte A: linfoma no Hodgkin). Sin embargo, el diseño del estudio permite incorporar poblaciones de enfermedades adicionales en el protocolo como nuevas cohortes en el futuro. Cada cohorte específica de la enfermedad se evaluará de forma independiente para la seguridad y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de la siguiente manera. El aumento de la dosis comenzará con el Nivel de dosis 1 como se describe a continuación.

  • Nivel de dosis 1 (N = 3 a 6): Los sujetos recibirán una dosis única de 7x10⁶ células T TmCD19-IL18 CAR T mediante administración de infusión IV el día 0, después de la quimioterapia de reducción de linfocitos. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera:

    • Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
    • Si se producen 0 sujetos DLT/3 o 1 sujeto DLT/6, el estudio avanzará al nivel de dosis 2 (DL2).

    • En el caso de que ocurran 2 o más DLT en el Nivel de dosis 1, se detendrá el registro en este nivel de dosis y se abrirá el Nivel de dosis -1 (DL-1). En DL-1, los sujetos recibirán una dosis reducida de 3x10⁶ células T CAR TmCD19-IL18.

      • Si se producen 0 DLT/3 o 1 DLT/3 sujetos en DL-1, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
      • Si ocurren ≥ 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en este nivel de dosis.

  • Nivel de dosis 2 (N = 3 a 6): los sujetos recibirán una dosis fija única de 3x10⁷ células T TmCD19-IL18 CAR TmCD19-IL18 a través de una infusión IV el día 0, después de la quimioterapia de reducción de linfocitos. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera:

    • Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
    • Si se producen 0 sujetos DLT/3 o 1 sujeto DLT/6, el estudio avanzará al nivel de dosis 3 (DL3).
    • Si ocurren 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en este nivel de dosis. Si se trataron menos de 6 sujetos con el nivel de dosis anterior (DL1), se inscribirán sujetos adicionales con ese nivel de dosis para alcanzar un mínimo de 6 sujetos evaluables para la determinación de MTD.

  • Nivel de dosis 3 (N = 3 a 6): los sujetos recibirán una dosis fija única de 7x107 células TmCD19-IL18 CAR T mediante infusión IV el día 0, después de la quimioterapia de reducción de linfocitos. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera:

    • Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
    • Si ocurre 0 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
    • Si ocurren 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en este nivel de dosis. Si se trataron menos de 6 sujetos con el nivel de dosis anterior (DL2), se inscribirán sujetos adicionales con ese nivel de dosis para alcanzar un mínimo de 6 sujetos evaluables para la determinación de MTD.

El período de observación de DLT es de 28 días después de la infusión de células T CAR TmCD19-IL18 (Día 0). Las evaluaciones formales de DLT se realizarán después de que el tercer sujeto evaluable en cada nivel de dosis complete esta ventana de monitoreo de DLT de 28 días. Estas evaluaciones serán realizadas por el PI Clínico y el Director Médico del Patrocinador de acuerdo con la definición en la Sección 8.1.6 del protocolo. Esta evaluación formal desencadenará una decisión con respecto al avance, expansión o desescalada del nivel de dosis.

Para permitir un control/evaluación apropiado de las toxicidades, las infusiones de células T TmCD19-IL18 CAR T se escalonarán de la siguiente manera:

  • Las infusiones de células T TmCD19-IL18 CAR para los dos primeros sujetos tratados en este estudio deben escalonarse al menos 28 días.
  • El tercer sujeto en cada nivel de dosis no puede recibir células T TmCD19-IL18 CAR T hasta que el primer sujeto en ese nivel de dosis haya completado la ventana de monitoreo de DLT de 28 días.
  • En el caso de que se identifique 1 DLT en un nivel de dosis (p. ej., 1 DLT/3 sujetos evaluables), se deben completar evaluaciones formales de DLT después de cada infusión adicional de células T TmCD19-IL18 CAR para evaluar las posibles reglas de reducción de la dosis. Como tal, las infusiones posteriores de células T TmCD19-IL18 CAR T dentro del mismo nivel de dosis deben escalonarse por un mínimo de 28 días.
  • Si se identifican problemas de seguridad emergentes, se puede iniciar una evaluación DLT ad hoc a pedido del PI clínico y/o el director médico del patrocinador.

Los sujetos deben recibir la dosis de células T con CAR TmCD19-IL18 según su asignación de nivel de dosis para que se consideren evaluables para las decisiones de aumento de la dosis y la determinación de la MTD. Los sujetos que no reciban la dosis de células T CAR TmCD19-IL18 según su nivel de dosis asignado no se considerarán evaluables para este fin y serán reemplazados. Sin embargo, estos temas seguirán estando incluidos en el análisis de seguridad general, así como en los análisis de los criterios de valoración secundarios y exploratorios.

La dosis más alta a la que se produce 0 o 1 DLT en 6 sujetos evaluables se declarará MTD. La MTD se establecerá para cada cohorte específica de la enfermedad.

Una vez que se confirme oficialmente la MTD de una cohorte específica de la enfermedad, también se evaluará formalmente la viabilidad de fabricación a este nivel de dosis. Tanto la seguridad como la viabilidad de fabricación se utilizarán para identificar el nivel de dosis que se puede avanzar en cada fase de expansión de dosis específica de cohorte. Específicamente, el nivel de dosis seleccionado debe estar en/por debajo de la MTD y ser factible desde una perspectiva de fabricación. El tamaño de la muestra para la Fase de expansión se calculará en función del tamaño total de la muestra para esa cohorte específica de la enfermedad y la cantidad de sujetos evaluables tratados previamente en la Fase de búsqueda de dosis antes de abrir la Fase de expansión de la dosis. Consulte la Sección 3.3 del protocolo para obtener información completa.

• Fase de expansión de dosis específica de la cohorte: los sujetos recibirán una dosis fija única de células T TmCD19-IL18 CAR T al nivel de dosis seleccionado a través de una infusión IV el día 0, después de la quimioterapia de reducción de linfocitos. Se evaluará la seguridad general de los sujetos tratados en la fase de expansión y no se tendrán en cuenta en las evaluaciones/análisis de DLT. Como tal, no hay requisitos de escalonamiento definidos por el protocolo en esta fase de expansión.

Infusiones de retratamiento:

Los sujetos que han demostrado un beneficio clínico después de su infusión inicial de células T CAR T TmCD19-IL18 (p. ej., respuesta mínima a la enfermedad de enfermedad estable, etc.) también pueden ser elegibles para recibir un nuevo tratamiento con células T CAR T TmCD19-IL18 en la consulta del médico investigador. discreción. La dosis de retratamiento con TmCD19-IL18 administrada debe ser a) la dosis de células CAR T que el sujeto recibió previamente sin DLT, o b) una dosis de células CAR T menor o igual a un nivel de dosis cuya seguridad se evaluó en ≥ 1 otro sujeto dentro de la misma cohorte específica de la enfermedad sin evidencia de DLT. Dado que las infusiones de retratamiento no se utilizarán para evaluaciones formales de DLT/determinación de MTD, no existen requisitos de escalonamiento definidos en el protocolo.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

24

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Reclutamiento
        • University of Pennsylvania
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

  1. Formulario de consentimiento informado firmado

  2. Documentación de la expresión de CD19 en células malignas por citometría de flujo/IHC en el Hospital de la Universidad de Pensilvania.

    a. Cohorte A (NHL): dentro de los 6 meses posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico-investigador, siempre y cuando no haya habido una terapia dirigida por CD19 interviniente desde que se confirmó la expresión. no recibe terapia dirigida de intervención CD19 desde que se confirmó la expresión de CD19.

  3. Los pacientes con enfermedad recidivante después de un SCT alogénico previo deben cumplir con los siguientes criterios:

    a. No tienen EICH activa y no requieren inmunosupresiónb. Han pasado más de 6 meses desde el trasplante en el momento de la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador

  4. Función adecuada del órgano definida como:

    1. Aclaramiento de creatinina estimado > 35 ml/min y no en diálisis
    2. ALT/AST ≤ 3 veces el límite superior del rango normal
    3. Bilirrubina directa ≤ 2,0 mg/dl, a menos que el sujeto tenga el síndrome de Gilbert (≤ 3,0 mg/dl)
    4. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grado 1 disnea y pulso de oxígeno > 92% con aire ambiente
    5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40% confirmada por ECHO
  5. Evidencia de enfermedad activa dentro de las 12 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
  6. Edad masculina o femenina ≥ 18 años.
  7. Estado de rendimiento de ECOG que es 0 o 1.

  8. Criterios específicos de la enfermedad:

    a. Cohorte A (NHL): i. Pacientes con cualquiera de los siguientes diagnósticos: Linfoma difuso de células B grandes no especificado (DLBCL NOS), centro germinal o tipos de células B activadas; DLBCL cutáneo primario; Linfoma primario de células B grandes del mediastino (tímico); ALK+ linfoma anaplásico de células B grandes; Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 (es decir, "golpe doble o triple"); Linfoma de células B de alto grado, NOS; linfoma de células B ricas en células T; Linfoma Folicular Transformado; o cualquier linfoma de células B agresivo que surja de un linfoma indolente.

1. Los pacientes deben haber tenido una recaída después de una terapia previa con células CAR T o no ser elegibles para ella, y cumplir con uno de los siguientes criterios:

  1. Enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia apropiada; O
  2. Enfermedad recidivante/refractaria después de SCT autólogo; O

  3. Enfermedad recidivante/refractaria después de SCT alogénico. ii. Linfoma folicular

    1. Los pacientes deben haber recaído después de una terapia comercial anterior con células CAR T o no ser elegibles para ella; Y
    2. Recibió al menos 2 líneas previas de terapia adecuada (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales de agente único) y progresó dentro de los 2 años posteriores a la segunda línea de terapia o superior.

iii. Linfoma de células del manto

1. Los pacientes deben haber fallado en el tratamiento estándar con células T con CAR (p. ej., Tecartus™, etc.) u otro producto de células T con CAR en investigación, O no ser elegibles para el tratamiento estándar con Tecartus™; y 2. Los pacientes también deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

  1. Enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia adecuada, incluido un inhibidor de BTK. La terapia con anticuerpos monoclonales de agente único no cuenta para las líneas de terapia anteriores; O
  2. Enfermedad recidivante/refractaria después de un SCT autólogo previo; O
  3. Enfermedad recidivante/refractaria después de un SCT alogénico previo. IV. Linfoma de la zona marginal 1. Los pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia adecuada que incluya un inhibidor de BTK (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales de agente único).

Criterio de exclusión:

  1. Hepatitis B activa, hepatitis C activa u otra infección activa no controlada.
  2. Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association (ver Anexo 5 del protocolo).
  3. Arritmia clínicamente aparente o arritmias que no son estables en el manejo médico dentro de las dos semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
  4. EICH aguda o crónica activa que requiere tratamiento sistémico.
  5. Dependencia de esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores. Para obtener detalles adicionales sobre el uso de medicamentos esteroides e inmunosupresores, consulte la Sección 5.5 del protocolo.
  6. Recibo de terapia previa con huCART19-IL18.

  7. Enfermedad del SNC definida por enfermedad-cohorte de la siguiente manera:

    a. Cohorte A: enfermedad activa del SNC. Nota: Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC que se trataron con éxito son elegibles. Solo se requiere una evaluación del SNC para la elegibilidad si un sujeto experimenta signos/síntomas de compromiso del SNC.

  8. Pacientes embarazadas o lactantes (lactantes). Los participantes con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables, como se describe en la Sección 4.3 del protocolo.
  9. Pacientes con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte el sistema nervioso central y que no esté relacionada con su cáncer o tratamiento oncológico previo.
  10. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento inmunosupresor sistémico equivalente a ≥10 mg de prednisona. Se excluirán los pacientes con enfermedades neurológicas autoinmunes (como la EM).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Nivel de dosis 1 de NHL
7x10^6 células TmCD19-IL18 administradas como una única infusión intravenosa (IV)
Biológico: TmCD19-IL18
células T autólogas del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas contra el antígeno CD19 humano que también expresan la interleucina 18 (IL-18) humana
Experimental: Nivel de dosis NHL -1
3x10^6 células TmCD19-IL18 administradas como una única infusión intravenosa (IV)
Biológico: TmCD19-IL18
células T autólogas del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas contra el antígeno CD19 humano que también expresan la interleucina 18 (IL-18) humana
Experimental: Nivel de dosis 2 de NHL
3x10^7 células TmCD19-IL18 administradas como una única infusión intravenosa (IV)
Biológico: TmCD19-IL18
células T autólogas del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas contra el antígeno CD19 humano que también expresan la interleucina 18 (IL-18) humana
Experimental: Nivel de dosis 3 de NHL
7x10^7 células TmCD19-IL18 administradas como una única infusión intravenosa (IV)
Biológico: TmCD19-IL18
células T autólogas del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas contra el antígeno CD19 humano que también expresan la interleucina 18 (IL-18) humana

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Incidencia de Eventos Adversos evaluada por CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
Hasta 15 años
Número de sujetos con toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 28 días después de la infusión de células T TmCD19-IL18 CART
28 días después de la infusión de células T TmCD19-IL18 CART
Determinación de la dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: 28 días después de la infusión de células T TmCD19-IL18 CART
28 días después de la infusión de células T TmCD19-IL18 CART

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 15 años
15 años
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 15 años
15 años
Porcentaje de productos fabricados que cumplen con los criterios de liberación
Periodo de tiempo: 1 mes
1 mes
Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 4 meses
4 meses
Mejor respuesta global (BOR)
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: 15 años
15 años
Caracterizar la enfermedad de bajo nivel y la evaluación de células B en respuesta a las células T CAR TmCD19-IL18
Periodo de tiempo: 15 años
Evaluación de linfoma y células B basada en citometría de flujo policromática
15 años
Caracterizar la enfermedad de bajo nivel y la evaluación de células B en respuesta a las células T CAR TmCD19-IL18
Periodo de tiempo: 15 años
Presencia o ausencia de células B malignas mediante secuenciación de cadenas pesadas de inmunoglobulinas de próxima generación (NGIS)
15 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Pennsylvania

Colaboradores

Kite, A Gilead Company

Investigadores

  • Investigador principal: Jakub Svoboda, MD, University of Pennsylvania

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

13 de noviembre de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de octubre de 2026

Finalización del estudio (Estimado)

1 de octubre de 2041

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

2 de agosto de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

2 de agosto de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

14 de agosto de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

1 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de marzo de 2024

Última verificación

1 de marzo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • UPCC 12423

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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