Terapeutické využití rTMS u dětských kohort s ASD a ADHD

STAV TECHNIKY ASD a ADHD jsou komplexní neurovývojové poruchy s celosvětově rostoucí prevalencí. Neurobiologie ASD a ADHD odhaluje komplexní obraz změněné rovnováhy excitace-inhibice (E/I), aberantní neuronální aktivity a dezorganizace mozkových sítí. Zatímco kognitivní a behaviorální abnormality u ASD souvisejí s nadměrnou excitabilitou (v důsledku změněné cytoarchitektury kortexu), zejména v prefrontálních lalocích, pacienti s ADHD vykazují sníženou aktivaci v pravém VLPFC a DLPFC. Zdá se, že neurozánět, glutamátová nerovnováha a dysfunkce kynureninové dráhy (KP) hrají klíčovou roli v patogenezi těchto poruch a vytvářejí samoudržující autotoxickou smyčku. Možnosti léčby těchto poruch jsou omezené, hlavně se zaměřují na včasné behaviorální intervence. Zatímco pro ASD neexistuje žádná specifická farmakologická léčba, která by řešila základní symptomy, psychostimulancia jsou považována za nejúčinnější terapii pro pacienty s ADHD. Bohužel různé vedlejší účinky a možnost zneužití bez snížení závažnosti symptomů při dlouhodobém užívání mohou omezit jeho podávání. V tomto scénáři by se transkraniální magnetická stimulace (TMS) mohla objevit jako spolehlivá terapeutická možnost. TMS zahrnuje magnetickou stimulaci mozku, která způsobuje dlouhodobé změny dráždivosti a neurochemické aktivity a léčí klíčové neurobiologické změny popsané výše.

Ačkoli jsou důkazy o jeho potenciálním použití v léčbě ASD-ADHD, stále existují kritické problémy, které omezují jeho použití v klinické praxi. Jedním z velkých problémů je problém heterogenity výsledků a stimulačních protokolů používaných v současných studiích.

Účinnost TMS ovlivňuje mnoho faktorů, včetně parametrů stimulace a funkčního stavu cílové oblasti během stimulace. Také psychofarmaka užívaná zapsanými pacienty mohou ovlivnit výsledky TMS, protože způsobují dlouhodobé změny synaptické a excitační rovnováhy.

Polymorfismus genu pro neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF) (Val66Met) byl považován za rozhodující faktor přispívající k individuální náchylnosti k TMS. BDNF se skutečně účastní časné a dlouhodobé potenciace, zejména v hipokampálních synapsích, a bylo prokázáno, že jeho polymorfismus ovlivňuje různé kognitivní funkce. Podle nejnovějších údajů byli heterozygotní jedinci Val/Met méně náchylní k účinkům TMS.

A konečně, další zásadní slabinou je nedostatek longitudinálního sledování v dobře definovaném časovém okamžiku, pozdější neurostimulace. Tím se vyhnete kritickým otázkám týkajícím se možných prediktorů výsledku (např. genetického profilování), délky trvání přínosů, hodnocení výsledku podle závažnosti fenotypové prezentace a užitečnosti posilovací dávky.

Cíle a záměry

Primárním cílem studie je stanovit účinnost, bezpečnost a snášenlivost TMS u dětských pacientů s ASD a ADHD. Mezi hlavní cíle patří:

1. Hodnocení dopadu TMS na základní symptomy, kognitivní funkce a výkonné funkce.
2. Analýza změn periferních biomarkerů, jako jsou neurotransmitery, kynureniny a neurotrofiny po TMS.
3. Zkoumání role polymorfismu genu BDNF (Val66Met) v individuální citlivosti TMS.
4. Identifikace klinických profilů a jednotlivých faktorů ovlivňujících účinnost TMS (jako je kognitivní úroveň, probíhající terapie, věk, pohlaví, neuropsychiatrické komorbidity, klinická závažnost atd.).
5. Zavedení dlouhodobého sledování k posouzení prediktorů výsledku, přetrvávání přínosů a užitečnosti posilovacích relací.

METODIKA Předpokládá se, že pro tuto studii bude přijato alespoň 80 dětí rozdělených do 2 skupin: 40 dětí s PAS a 40 dětí s ADHD, obě budou náhodně rozděleny do aktivní skupiny (skutečná stimulace TMS) a skupiny Sham. (stimulace placebem). V případě méněcennosti vzorku, kvůli obtížnosti náboru, vyšetřovatelé přistoupí k podávání aktivní a simulované stimulace stejným pacientům, alternativně ve dvou různých okamžicích, po řádném vymytí. Na dokončení celé studie bylo navrženo 36–40 měsíců.

Nábor účastníků bude probíhat na Neuropsychiatrické jednotce pro děti a dorost, Všeobecné nemocnice „Riuniti“ ve Foggii. Bylo plánováno identifikovat děti mezi hospitalizovanými pacienty, které potřebují první diagnózu ADHD a ASD nebo které je třeba sledovat. Kdykoli to bude možné, bude pak od rodičů, právních učitelů a dětí vyžadován písemný informovaný souhlas.

• Studie Assessment

Tato studie bude členěna podle následujících fází:

1. Sběr a správa biomateriálů Vzorky periferní krve, slin a moči budou odebrány před a po neurostimulaci.

   Pro ověření vlivu TMS na sérový a molekulární profil u dětí s neurovývojovými poruchami poskytneme třetí biologický vzorek měsíc po poslední neurostimulaci.

   Budou hodnoceny následující biomarkery:

   • Tryptofan a jeho katabolity: KINA, QUIN, 3-HK atd.

   • Glutamát, GABA (kyselina γ-aminomáselná), serotonin a dopamin.

   • Plazmatický BDNF
   • Zánětlivé biomarkery: kortizol, IL-6, IL-1β, TNF-α, TSH, FT3, FT4, Protein-C-reaktivní (PCR), feritin.

   Malé množství krve bude použito ke genotypování polymorfismu genu BDNF (Val66Met).

2. Klinické a neuropsychologické vyšetření

   Rodiče budou požádáni, aby vyplnili sadu dotazníků a rozhovorů určených k posouzení příznaků ASD a ADHD, jako jsou:

   • Vineland Adaptive Behavior Scale – druhé vydání.

   • Conners 3

   • Kontrolní seznam chování dítěte (CBCL).

   • Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R)

   • Dotazník sociální komunikace (SCQ).

   Účastníci budou požádáni, aby dokončili řadu kognitivních, neuropsychologických a herních hodnocení, včetně:

   • Autism Diagnostic Observation Schedule-2 (ADOS-2).

   • Wechslerova inteligenční škála pro děti IV Ed.
   • Leiter International Performance Scale-Revided.
   • Developmental Neuropsychological Assessment, druhé vydání (NEPSY-II)
   • M-ABC (Akumulátor pro hodnocení pohybu pro děti)
   • Children's Depression Inventory 2™ (CDI 2)
   • Multidimenzionální škála úzkosti pro děti Second Edition™ (MASC 2)

   Neuropsychologické hodnocení bude provedeno ve třech různých okamžicích, před a po neurostimulaci a 1 měsíc po poslední stimulaci.

3. Sběr EEG dat a neurostimulace Oddělení klinické a experimentální medicíny-Univerzita Foggia bude provádět neurostimulaci TMS.

U všech účastníků (aktivní i falešné skupiny) budou EEG data zaznamenána dvakrát, 30 minut před TMS a do 30 minut po poslední stimulaci. Účastníci budou sedět v tiché místnosti, vzhůru a uvolněně, s otevřenýma očima. Během procesu záznamu dat budou zaznamenána 5-10 minut klidových EEG dat z 32 elektrod umístěných podle mezinárodního systému 10-10 (BrainVision, Brain Products GmbH, Německo).

Pro offline analýzu dat bude použit Matlab a balíček EEG lab.

Parametry TMS budou přizpůsobeny neurobiologii každé poruchy. - Protokol ASD Protokol TMS výzkumné skupiny Casanova-Sokhadze bude použit, protože jde o nejrozšířenější protokol v pediatrické populaci, s dobrou bezpečností a snášenlivostí a také spravedlivou účinností.

Pro opakované podávání TMS použijeme stimulátor Magstim R2 (Magstim Co, UK) s osmičkovou cívkou s rozpětím křídel 70 mm, rukojeť orientovanou přibližně 45° od středové linie. Ke správné identifikaci místa stimulace (PFC/DLPFC) u každého subjektu bude použit neuronavigační systém. Vzhledem k tomu, že je obtížné léčit pacienty s autismem, aby se vyhnuli jejich nepohodlí, vědci předpokládají stanovení místa stimulace TMS pomocí anatomických orientačních bodů odpovídajících oblastem pokožky hlavy používaných pro umístění elektrod F3 a F4 EEG v mezinárodním systému 10-20.

Individuální MT bude hodnocena pro každou hemisféru na začátku léčby (L DLPFC, R DLPFC, L + R DLPFC).

Účastníkům bude dvakrát týdně (9 týdnů) podáváno 18 rTMS s cívkou Fig8. rTMS bude podáván s následujícími stimulačními parametry: frekvence 1 Hz, 90 % MT, 180 pulzů na relaci s 9 sledy po 20 pulsech, každý s 20-30s intervaly mezi vlaky. Počátečních 6 relací rTMS bude provedeno přes levý DLPFC, následuje 6 sezení zaměřených na pravý DLPFC a dalších 6 ošetření bude provedeno bilaterálně. Falešná rTMS skupina podstoupí stejný proces, ale cívka s číslem osm bude umístěna vertikálně na temeno hlavy, aniž by skrz lebku proniklo magnetické pole. Parametry stimulace budou stejné jako u skutečné rTMS. Podmínky prostředí budou pro každý test stejné (pohodlné křeslo, tichá místnost, loket v 90◦ flexi). Účastníci budou muset během relací TMS používat špunty do uší.

Volba 90 % motorického prahu (MT) byla zvolena jako preventivní opatření ke snížení rizika záchvatu v této studované populaci, zatímco volba 1 Hz stimulace je založena na důkazech, že nízkofrekvenční zlepšuje kůru E /I nerovnováha.

- ADHD protokol Účastníci dostanou 18 ošetření rTMS s cívkou Fig-8 dvakrát týdně (9 týdnů). rTMS bude podáván s následujícími stimulačními parametry: frekvence 5 (nebo 10) Hz, 90 % MT, 180 pulzů na relaci s 9 sledy po 20 pulsech, každý s 20-30s intervaly mezi sledy. Prvních šest relací rTMS bude provedeno přes levý DLPFC, následuje 6 sezení zaměřených na pravý DLPFC a dalších 6 ošetření bude provedeno bilaterálně (přes levý a pravý DLPFC). U skupiny se simulovanou rTMS bude cívka jednoduše umístěna kolmo k pokožce hlavy v místě stimulace. Parametry stimulace budou stejné jako u skutečné rTMS.

Studií na dětech a dospívajících s ADHD je výrazně méně než na těch s ASD. Je tedy obtížné najít ověřený a často replikovaný protokol TMS. U populace ADHD bude použita vysokofrekvenční stimulace, protože bylo zjištěno, že vysoká frekvence může významně zlepšit symptomy ADHD. Bylo také prokázáno, že TMS může mít podobný účinek na dopaminový systém jako D-amfetamin, dobře známý psychostimulant. Bylo rozhodnuto vybrat 90 % MT, aby se zabránilo riziku záchvatů pro pacienty.

Na konci každého jednotlivého sezení bude všem účastníkům rozdán dotazník týkající se vedlejších účinků.

PŘÍNOSY A DŮSLEDKY Cílem studie je vytvořit standardizovaný protokol TMS pro pediatrickou ASD a ADHD, který se zabývá heterogenitou v metodologii a výsledcích.

Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že nižší věk je prediktorem lepší odpovědi na terapii TMS (jelikož dětské mozky jsou plastičtější než dospělí), zásahy v dětské populaci by mohly vést k účinnějším účinkům.

Nahlédnutí do neurotransmiterů a biochemické modulace, role BDNF a citlivost na TMS mohou vést k personalizovaným intervencím. Výzkum by mohl modernizovat léčebné přístupy a nabídnout neinvazivní, cílenou terapii těchto komplexních poruch. Kromě toho by studie mohla identifikovat potenciální biomarkery pro diagnostické a terapeutické účely.

ETICKÉ ÚVAHY A DŮVĚRNOST Studie získala etické schválení a je v souladu s Helsinskou deklarací. Osobní údaje budou bezpečně uloženy, anonymizovány a přístupné pouze oprávněným pracovníkům. Budou přijata přísná opatření k zajištění důvěrnosti účastníků během celé studie.