RTMS 在儿科 ASD 和 ADHD 队列中的治疗应用

背景 ASD 和 ADHD 是复杂的神经发育障碍，在全世界范围内患病率不断增加。 自闭症谱系障碍 (ASD) 和多动症 (ADHD) 的神经生物学揭示了兴奋抑制 (E/I) 平衡改变、神经元活动异常和大脑网络紊乱的复杂情况。 虽然 ASD 的认知和行为异常与过度兴奋性（由于皮质细胞结构改变）有关，特别是在前额叶，但 ADHD 患者的右侧 VLPFC 和 DLPFC 的激活减少。 神经炎症、谷氨酸失衡和犬尿氨酸途径 (KP) 功能障碍似乎在这些疾病的发病机制中发挥着关键作用，形成了一个自我维持的自毒循环。 这些疾病的治疗选择有限，主要集中在早期行为干预。 虽然对于 ASD 没有特定的药物治疗方法来解决核心症状，但精神兴奋剂被认为是 ADHD 患者最有效的治疗方法。 不幸的是，长期使用时各种副作用和滥用的可能性不会降低症状严重程度，这会限制其给药。 在这种情况下，经颅磁刺激（TMS）可能会成为一种可靠的治疗选择。 TMS 涉及大脑的磁刺激，引起兴奋性和神经化学活性的长期变化，从而治愈上述关键的神经生物学改变。

尽管有大量证据表明其在 ASD-ADHD 治疗中的潜在用途，但仍然存在限制其在临床实践中使用的关键挑战。 最大的问题之一是当前研究中使用的结果和刺激方案的异质性问题。

影响 TMS 效果的因素很多，包括刺激参数和刺激过程中目标区域的功能状态。 此外，入组患者服用的精神药物可能会影响 TMS 的结果，因为它们会导致突触和兴奋性平衡的长期变化。

脑源性神经营养因子 (BDNF) 基因多态性 (Val66Met) 被认为是个体对 TMS 易感性的关键因素。 BDNF 确实参与早期和长期增强，特别是在海马突触中，并且其多态性已被证明会影响不同的认知功能。 根据最新数据，杂合 Val/Met 个体不易受到 TMS 效应的影响。

最后，另一个关键的弱点是缺乏在明确的时间点进行纵向随访，即稍后的神经刺激。 这避免了关于可能的结果预测因素（例如，基因分析）、益处持续时间、根据表型表现的严重程度评估结果以及加强疗程的效用的关键问题。

目的和目标

该研究的主要目的是确定 TMS 对自闭症谱系障碍 (ASD) 和多动症 (ADHD) 儿科患者的有效性、安全性和耐受性。 主要目标包括：

1. 评估 TMS 对核心症状、认知和执行功能的影响。
2. 分析 TMS 后外周生物标志物的变化，例如神经递质、犬尿氨酸和神经营养素。
3. 研究 BDNF 基因多态性 (Val66Met) 在 TMS 个体易感性中的作用。
4. 确定影响 TMS 疗效的临床特征和个体因素（例如认知水平、正在进行的治疗、年龄、性别、神经精神合并症、临床严重程度等）。
5. 建立纵向随访以评估结果的预测因素、益处的持久性以及加强课程的效用。

方法 本研究预计招募至少 80 名儿童，分为 2 组：40 名 ASD 儿童和 40 名 ADHD 儿童，将他们随机分为活动组（真正的 TMS 刺激）和假手术组（安慰剂刺激）。 如果样本较差，由于招募困难，研究人员将继续对同一患者进行主动刺激和假刺激，或者在适当的清洗后在两个不同的时刻进行。 建议36-40个月完成整个研究。

参与者的招募将在福贾“Riuniti”综合医院儿童和青少年神经精神病学科进行。 计划在住院患者中识别出需要首次诊断为多动症和自闭症谱系障碍或需要随访的儿童。 然后，尽可能向家长、法律导师和儿童请求书面知情同意书。

• 研究评估

本研究将按以下阶段进行：

1. 收集和管理生物材料在神经刺激之前和之后收集外周血、唾液和尿液样本。

   为了验证 TMS 对神经发育障碍儿童血清和分子谱的影响，我们将在最后一次神经刺激疗程后一个月提供第三份生物样本。

   将评估以下生物标志物：

   • 色氨酸及其分解代谢物：KINA、QUIN、3-HK 等。

   • 谷氨酸、GABA（γ-氨基丁酸）、血清素和多巴胺。

   • 血浆脑源性神经营养因子
   • 炎症生物标志物：皮质醇、IL-6、IL-1β、TNF-α、TSH、FT3、FT4、蛋白 C 反应性 (PCR)、铁蛋白。

   少量血液将用于对 BDNF 基因多态性（Val66Met）进行基因分型。

2. 临床和神经心理学评估

   家长将被要求填写一套旨在评估 ASD 和 ADHD 症状的调查问卷和访谈措施，例如：

   • Vineland 适应性行为量表- 第二版。

   • 康纳斯 3

   • 儿童行为检查表(CBCL)。

   • 自闭症诊断访谈修订版 (ADI-R)

   • 社交沟通问卷(SCQ)。

   参与者将被要求完成一系列认知、神经心理学和基于游戏的评估，包括：

   • 自闭症诊断观察表-2 (ADOS-2)。

   • 韦克斯勒儿童智力量表第四版。
   • 莱特国际绩效量表-修订版。
   • 发育神经心理学评估，第二版 (NEPSY-II)
   • M-ABC（儿童运动评估电池）
   • 儿童抑郁量表 2™ (CDI 2)
   • 儿童多维焦虑量表第二版™ (MASC 2)

   神经心理学评估将在神经刺激之前和之后以及最后一次刺激后1个月的三个不同时刻进行。

3. 脑电图数据收集和神经刺激福贾大学临床和实验医学系将进行 TMS 神经刺激。

对于所有参与者（主动组和假组），EEG 数据将记录两次，即 TMS 前 30 分钟和最后一次刺激后 30 分钟内。 参与者将坐在一个安静的房间里，睁开眼睛，保持清醒和放松。 在数据记录过程中，将从根据 10-10 国际系统（BrainVision，Brain Products GmbH，德国）定位的 32 个电极记录 5-10 分钟的静息态 EEG 数据。

Matlab 和 EEG lab 包将用于离线数据分析。

TMS 参数将根据每种疾病的神经生物学进行定制。 - ASD 方案 将使用 Casanova-Sokhadze 研究小组的 TMS 方案，因为它是儿科人群中复制最广泛的方案，具有良好的安全性和耐受性以及公平的功效。

对于重复 TMS 管理，我们将使用 Magstim R2 刺激器（Magstim Co，英国），带有 70 毫米翼展 8 字形线圈，手柄方向与中线约 45°。 神经导航系统将用于正确识别每个受试者的刺激部位（PFC/DLPFC）。 由于治疗自闭症患者很困难，为了避免他们的不适，研究人员假设通过使用与 10-20 国际系统中用于 F3 和 F4 脑电图电极放置的头皮区域相对应的解剖标志来确定 TMS 刺激的位置。

在治疗开始时将评估每个半球的个体 MT（L DLPFC、R DLPFC、L + R DLPFC）。

参与者将每周两次（9 周）接受 Fig8 线圈 18 rTMS 治疗。 rTMS 将采用以下刺激参数进行管理：1Hz 频率、90% MT、每次 180 个脉冲，9 个脉冲序列，每个序列 20 个脉冲，序列之间的间隔为 20-30 秒。 最初的 6 次 rTMS 治疗将在左侧 DLPFC 上进行，随后针对右侧 DLPFC 进行 6 次治疗，另外 6 次治疗将在双侧进行。 假 rTMS 组将接受相同的过程，但 8 字形线圈将垂直放置在头皮上，没有磁场穿透头骨。 刺激参数将与真实 rTMS 的刺激参数相同。 每次测试的环境条件都相同（舒适的扶手椅、安静的房间、肘部弯曲 90°）。 参与者在 TMS 会议期间需要使用耳塞。

选择 90% 的运动阈值 (MT) 作为预防措施，以降低本研究人群癫痫发作的风险，而选择 1 Hz 刺激是基于低频改善皮层 E 的证据/我不平衡。

- ADHD 协议参与者将每周两次（9 周）接受使用 Fig-8 线圈进行 18 次 rTMS 治疗。 rTMS 将采用以下刺激参数进行管理：5（或 10）Hz 频率、90% MT、每次 180 个脉冲，9 个序列，每个序列 20 个脉冲，序列之间的间隔为 20-30 秒。 最初的 6 次 rTMS 治疗将在左侧 DLPFC 上进行，随后针对右侧 DLPFC 进行 6 次治疗，另外 6 次治疗将在双侧进行（在左侧和右侧 DLPFC 上）。 对于假 rTMS 组，线圈将简单地垂直于刺激部位的头皮放置。 刺激参数将与真实 rTMS 的刺激参数相同。

对患有注意力缺陷多动症（ADHD）的儿童和青少年的研究明显少于自闭症谱系障碍（ASD）的研究。 因此，很难找到经过验证且经常被复制的 TMS 协议。 对于多动症人群，将使用高频刺激，因为人们注意到高频可以显着改善多动症症状。 研究还表明，TMS 可能对多巴胺系统产生与 D-安非他明（一种众所周知的精神兴奋剂）类似的作用。 已决定选择 90% 的 MT 以避免患者癫痫发作的风险。

在每次会议结束时，都会向所有参与者发放有关副作用的调查问卷。

益处和意义 该研究旨在为儿科 ASD 和 ADHD 建立标准化的 TMS 方案，解决方法和结果的异质性。

由于已证明年龄较小是对 TMS 治疗有更好反应的预测因素（因为儿童的大脑比成人更具可塑性），因此对儿科人群进行干预可能会产生更有效的效果。

对神经递质和生化调节、BDNF 的作用和 TMS 敏感性的深入了解可以指导个性化干预。 该研究可以使治疗方法现代化，为这些复杂的疾病提供非侵入性的靶向治疗。 此外，该研究可能会确定用于诊断和治疗目的的潜在生物标志物。

伦理考虑和保密性 该研究已获得伦理批准并符合赫尔辛基宣言。 个人数据将被安全存储、匿名化，并且只有授权人员才能访问。 将采取严格措施确保参与者在整个研究过程中的机密性。