Terapeutisk brug af rTMS i pædiatriske ASD- og ADHD-kohorter

BAGGRUND ASD og ADHD er komplekse neuroudviklingsforstyrrelser med stigende forekomst på verdensplan. Neurobiologien af ​​ASD og ADHD afslører et komplekst billede af ændret excitation-inhibering (E/I) balance, afvigende neuronal aktivitet og desorganisering af hjernenetværk. Mens kognitive og adfærdsmæssige abnormiteter i ASD er relateret til overdreven excitabilitet (på grund af ændret cortex cytoarkitektur), især ved de præfrontale lapper, viser ADHD-patienter reduceret aktivering i højre VLPFC og DLPFC. Neuroinflammation, glutamatubalance og kynurenines pathway (KP) dysfunktion ser ud til at spille en nøglerolle i patogenesen af ​​disse lidelser, hvilket skaber en selvopretholdende autotoksisk loop. Behandlingsmulighederne for disse lidelser er begrænsede, hovedsageligt med fokus på tidlige adfærdsmæssige interventioner. Mens der for ASD ikke er nogen specifikke farmakologiske behandlinger til at løse kernesymptomerne, betragtes psykostimulerende midler som den mest effektive behandling for patienter med ADHD. Desværre kan forskellige bivirkninger og potentialet for misbrug uden reduktion i symptomsværhedsgrad ved langvarig brug begrænse administrationen. I dette scenarie kunne transkraniel magnetisk stimulation (TMS) dukke op som en pålidelig terapeutisk mulighed. TMS involverer magnetisk stimulering af hjernen for at forårsage langsigtede ændringer i excitabilitet og neurokemisk aktivitet, og helbreder de centrale neurobiologiske ændringer beskrevet ovenfor.

Selvom der er strimler af evidens for dets potentielle brug i ASD-ADHD-behandling, er der stadig kritiske udfordringer, der begrænser dets anvendelse i klinisk praksis. Et af de store problemer er problemet med heterogenitet af resultaterne og de stimuleringsprotokoller, der bruges i nuværende undersøgelser.

Mange faktorer påvirker effektiviteten af ​​TMS, herunder stimuleringsparametrene og den funktionelle tilstand af målregionen under stimulering. De psykotrope stoffer, der tages af indskrevne patienter, kan også påvirke TMS-resultater, da de forårsager langsigtede ændringer i synaptisk og excitatorisk balance.

Den hjerneafledte neurotrofiske faktor (BDNF) genpolymorfi (Val66Met) er blevet betragtet som en kritisk bidragende faktor til individuel modtagelighed for TMS. BDNF er faktisk involveret i tidlig og langsigtet potensering, især i hippocampus synapser, og dets polymorfi har vist sig at påvirke forskellige kognitive funktioner. Ifølge de seneste data var heterozygote Val/Met-individer mindre modtagelige for TMS-effekter.

Endelig er en anden afgørende svaghed manglen på langsgående opfølgning, på et veldefineret tidspunkt, senere neurostimulering. Dette undgår kritiske spørgsmål vedrørende mulige prædiktorer for udfald (f.eks. genetisk profilering), varigheden af ​​varigheden af ​​fordele, vurdering af resultatet i henhold til sværhedsgraden af ​​den fænotypiske præsentation og nytten af ​​booster-session.

MÅL OG MÅL

Det primære formål med undersøgelsen er at fastslå effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​TMS hos pædiatriske patienter med ASD og ADHD. Nøglemål omfatter:

1. Evaluering af TMS indvirkning på kernesymptomer, kognition og eksekutive funktioner.
2. Analyse af ændringer i perifere biomarkører, såsom neurotransmittere, kynureniner og neurotrofiner efter TMS.
3. Undersøgelse af rollen af ​​BDNF-genpolymorfi (Val66Met) i TMS individuel modtagelighed.
4. Identifikation af kliniske profiler og individuelle faktorer, der påvirker TMS-effektiviteten (såsom kognitivt niveau, igangværende terapier, alder, køn, neuropsykiatriske følgesygdomme, klinisk sværhedsgrad osv.).
5. Etablering af en longitudinel opfølgning for at vurdere prædiktorer for udfald, vedvarende fordele og nytten af ​​booster-sessioner.

METODOLOGI Det forventes at rekruttere til denne undersøgelse mindst 80 børn, opdelt i 2 grupper: 40 børn med ASD og 40 børn med ADHD, begge vil blive tilfældigt opdelt i den aktive gruppe (rigtig TMS-stimulering) og Sham-gruppen (placebo-stimulering). I tilfælde af underlegenhed af prøven, på grund af vanskeligheden ved rekruttering, vil efterforskerne fortsætte med at administrere den aktive stimulation og den falske stimulering til de samme patienter, alternativt i to forskellige øjeblikke efter en ordentlig udvaskning. Det er blevet foreslået 36-40 måneder at gennemføre hele undersøgelsen.

Rekruttering af deltagere vil blive udført på den neuropsykiatriske enhed for børn og unge, General Hospital "Riuniti" i Foggia. Det er planlagt at identificere børn blandt indlagte patienter, som skal have en første diagnose af ADHD og ASD, eller som skal følges op. Der vil derefter blive anmodet om skriftligt informeret samtykke fra forældre, juridiske vejledere og børn, hvor det er muligt.

• Studievurdering

Denne undersøgelse vil blive artikuleret i henhold til følgende faser:

1. Indsamling og håndtering af biomaterialer Perifere blod-, spyt- og urinprøver vil blive indsamlet før og efter neurostimulering.

   For at verificere virkningen af ​​TMS på serum og molekylær profil hos børn med neuro-udviklingsforstyrrelser, vil vi give en tredje biologisk prøve en måned efter den sidste neurostimuleringssession.

   Følgende biomarkører vil blive vurderet:

   • Tryptofan og dets katabolitter: KINA, QUIN, 3-HK osv.

   • Glutamat, GABA (γ-Aminosmørsyre), Serotonin og Dopamin.

   • Plasmatisk BDNF
   • Inflammatoriske biomarkører: cortisol, IL-6, IL-1β, TNF-α, TSH, FT3, FT4, Protein-C-reaktiv (PCR), ferritin.

   En lille mængde blod vil blive brugt til at genotype BDNF-genpolymorfi (Val66Met).

2. Klinisk og neuropsykologisk vurdering

   Forældre vil blive bedt om at udfylde et sæt spørgeskemaer og interviewforanstaltninger designet til at vurdere symptomer på ASD og ADHD, såsom:

   • Vineland Adaptive Behavior Scales - Anden udgave.

   • Conners 3

   • Børneadfærdstjeklisten (CBCL).

   • Autismediagnostisk interview-revideret (ADI-R)

   • Social Communication Questionnaire (SCQ).

   Deltagerne vil blive bedt om at gennemføre et batteri af kognitive, neuropsykologiske og legebaserede vurderinger, herunder:

   • Autismediagnostisk observationsplan-2 (ADOS-2).

   • Wechsler Intelligence Scale for Children IV Ed.
   • Leiter International Performance Scale-revideret.
   • Developmental Neuropsychological Assessment, anden udgave (NEPSY-II)
   • M-ABC (Movement Assessment Battery for Children)
   • Children's Depression Inventory 2™ (CDI 2)
   • Multidimensional Anxiety Scale for Children Second Edition™ (MASC 2)

   Neuropsykologisk evaluering vil blive udført på tre forskellige tidspunkter, før og efter neurostimuleringen og 1 måned efter den sidste stimulering.

3. EEG-dataindsamling og neurostimulering Institut for Klinisk og Eksperimentel Medicin-University of Foggia vil udføre TMS-neurostimulering.

For alle deltagere (både aktive og falske grupper) vil EEG-data blive optaget to gange, 30 minutter før TMS og inden for 30 minutter efter den sidste stimulering. Deltagerne vil sidde i et stille rum, vågne og afslappede, med åbne øjne. Under dataregistreringsprocessen vil 5-10 minutters EEG-data i hviletilstand blive optaget fra 32 elektroder placeret i henhold til 10-10 International System (BrainVision, Brain Products GmbH, Tyskland).

Matlab og pakke EEG lab vil blive brugt til offline dataanalyse.

TMS-parametre vil blive skræddersyet til hver lidelses neurobiologi. - ASD-protokol Casanova-Sokhadze-forskningsgruppens TMS-protokol vil blive brugt, fordi det er den mest udbredte replikerede protokol i den pædiatriske befolkning, med god sikkerhed og tolerabilitet samt rimelig effektivitet.

Til gentagen TMS-administration vil vi bruge en Magstim R2-stimulator (Magstim Co, UK) med en 70-mm vingefang otte-tal-spole, håndtag orienteret ca. 45° fra midterlinjen. Neuronavigationssystemet vil blive brugt til korrekt at identificere stimulationsstedet (PFC/DLPFC) for hvert individ. Da det er vanskeligt at behandle patienter med autisme, for at undgå deres ubehag antager forskere hypotese om at etablere placeringen af ​​TMS-stimulering ved brug af anatomiske pejlemærker svarende til de hovedbundsregioner, der anvendes til F3 og F4 EEG elektrodeplacering i det 10-20 internationale system.

Individuel MT vil blive vurderet for hver hemisfære i begyndelsen af ​​behandlingen (L DLPFC, R DLPFC, L + R DLPFC).

Deltagerne vil modtage 18 rTMS-behandling med Fig8-spiral to gange ugentligt (9 uger). rTMS vil blive administreret med følgende stimulationsparametre: 1Hz frekvens, 90% MT, 180 pulser pr. session med 9 tog á 20 pulser hver med 20-30s intervaller mellem togene. De første 6 gange vil rTMS-sessioner blive administreret over venstre DLPFC, efterfulgt af 6 sessioner rettet mod højre DLPFC, og yderligere 6 behandlinger vil blive udført bilateralt. Den falske rTMS-gruppen vil modtage den samme proces, men ottetalsspolen vil blive placeret lodret på hovedbunden uden magnetfelt trængt gennem kraniet. Stimuleringsparametrene vil være de samme som dem for den rigtige rTMS. Miljøforholdene vil være de samme for hver test (komfortabel lænestol, stille rum, albue placeret ved 90◦ bøjning). Deltagerne skal bruge ørepropper under TMS-sessioner.

Valget af 90 % af den motoriske tærskel (MT) er valgt som en sikkerhedsforanstaltning for at reducere risikoen for anfald i denne undersøgelsespopulation, mens valget af 1 Hz stimulering er baseret på beviser for, at lavfrekvent forbedrer cortex E /I ubalance.

- ADHD-protokol. Deltagerne vil modtage 18 rTMS-behandlinger med Fig-8-spiral to gange om ugen (9 uger). rTMS vil blive administreret med følgende stimulationsparametre: 5 (eller 10) Hz frekvens, 90 % MT, 180 pulser pr. session med 9 tog á 20 pulser hver med 20-30 s intervaller mellem togene. De første seks gange vil rTMS-sessioner blive administreret over venstre DLPFC, efterfulgt af 6 sessioner rettet mod højre DLPFC, og yderligere 6 behandlinger vil blive udført bilateralt (over venstre og højre DLPFC). For sham rTMS-gruppen placeres spolen ganske enkelt vinkelret på hovedbunden på stimulationsstedet. Stimuleringsparametrene vil være de samme som dem for den rigtige rTMS.

Undersøgelser af børn og unge med ADHD er betydeligt færre end dem med ASD. Så det er svært at finde en valideret og ofte replikeret TMS-protokol. For ADHD-populationen vil højfrekvent stimulering blive brugt, da det blev bemærket, at højfrekvens kan forbedre ADHD-symptomer markant. Det er også blevet vist, at TMS kan have en lignende effekt på dopaminsystemet som D-amfetamin, et velkendt psykostimulerende middel. Det er besluttet at vælge 90 % af MT for at undgå anfaldsrisiko for patienter.

Ved afslutningen af ​​hver enkelt session vil et spørgeskema vedrørende bivirkninger blive administreret til alle deltagere.

FORDELE OG IMPLIKATIONER Studiet har til formål at etablere en standardiseret TMS-protokol for pædiatrisk ASD og ADHD, der adresserer heterogenitet i metodologi og resultater.

Da det er blevet påvist, at yngre alder er en forudsigelse for bedre respons på TMS-terapi (da børns hjerner er mere plastiske end voksne), kan intervenering i den pædiatriske befolkning resultere i mere effektive virkninger.

Indsigt i neurotransmitter og biokemisk modulering, BDNF's rolle og TMS-følsomhed kan vejlede personaliserede interventioner. Forskningen kunne modernisere behandlingsmetoder og tilbyde en ikke-invasiv, målrettet terapi for disse komplekse lidelser. Derudover kan undersøgelsen identificere potentielle biomarkører til diagnostiske og terapeutiske formål.

ETISKE OVERVEJELSER OG FORTROLIGHED Undersøgelsen har modtaget etisk godkendelse og overholder Helsinki-erklæringen. Personlige data vil blive opbevaret sikkert, anonymiseret og kun tilgængelige for autoriseret personale. Der vil blive truffet strenge foranstaltninger for at sikre deltagernes fortrolighed under hele undersøgelsen.