Nákladová efektivita RFA vs. PEI pro rané stadium HCC

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově pátý nejčastější novotvar s více než 500 000 případy diagnostikovanými ročně. Jeho výskyt celosvětově roste, za posledních 25 let se ve Spojených státech a Anglii zdvojnásobil. Americké statistiky ukazují, že úmrtnost na HCC se zvyšuje ve srovnání s úmrtností na převážnou většinu jiných typů rakoviny a odhaduje se, že úmrtnost se v příštích dvou desetiletích zdvojnásobí. V Brazílii byl také pozorován rostoucí trend úmrtnosti u obou pohlaví. Průměrný koeficient úmrtnosti za republiku byl 3,59 zemřelých na 100 tisíc obyvatel s ročním lineárním nárůstem 0,020 (R2=0,588; p<0,001), což je 4,20 úmrtí na 100 tisíc mužů u mužů, s lineárním nárůstem 0,044 (R2=0,81; p<0,001) za rok a u žen 2,98 na 100 tisíc žen s nárůstem o 0,0194 (R2=0,35; p=0,008) za rok.

Hlavními etiologickými agens v patogenezi HCC jsou chronické onemocnění jater z chronické infekce viry hepatitidy B (HBV) a hepatitidy C (HCV) a další kauzální faktory s nižším výskytem, ​​jako je abúzus alkoholu, metabolické/autoimunitní poruchy nebo agens z prostředí. Pokud jde o HBV zprostředkovanou HCC, navzdory dostupnosti vakcíny proti tomuto viru Světová zdravotnická organizace odhaduje, že celosvětově je HBV chronicky infikováno 400 milionů lidí. Dosud neexistuje žádná vakcína proti HCV.

Správná diagnóza a léčba HCC zahrnuje multidisciplinární tým složený z onkologů, hepatologů, chirurgů, patologů, radiologů a intervenčních radiologů. V současné době existují dobře definovaná radiologická kritéria pro diagnózu HCC, přičemž biopsie je omezena na případy diagnostických pochybností. Vícefázové průřezové zobrazení s kontrastní počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) nebo dokonce kontrastním ultrazvukem umožňuje neinvazivní definitivní diagnostiku HCC u pacientů považovaných za vysoce rizikové. Liver Imaging Reporting and Data System (univerzálně známý pod zkratkou LI-RADS - Liver Imaging Reporting and Data System), vytvořený v roce 2008 s cílem řešit potřebu zlepšit konzistenci a srozumitelnost komunikace mezi radiology a zdravotnickými lékaři. reference, má vysokou specificitu (nad 85 %) pro pacienty s rizikem HCC. Na základě hyperenhancementu v arteriální fázi (HRFA) jsou kromě hlavních kritérií, jako je neperiferní „vymytí“, „kapsle“ se zesílením nebo růstem nad prahovou hodnotu, podezřelé uzliny kategorizovány jako pravděpodobně HCC (LR-4) nebo rozhodně HCC, (LR-5).

Historicky nebyly radioterapie a chemoterapie při léčbě HCC příliš účinné a mělo se za to, že chirurgická resekce a transplantace jater byly jedinou kurativní terapií z hlediska přežití bez onemocnění u pacientů s HCC, ale lokoregionální terapie, jako je ablace, se staly účinnějšími u pacientů s HCC. vytvrzování HCC. stát se potenciálně léčivými. Nejlepšími kandidáty na operaci jsou pacienti se zachovanou jaterní funkcí nebo s lézemi, které vyžadují odstranění malé nenádorové jaterní hmoty. Bohužel jen malá část těchto pacientů může být kandidáty na operaci s definitivním léčebným účelem, ať už z důvodu pokročilého stadia onemocnění při diagnóze, omezení jaterních funkcí, přítomnosti velkých mnohočetných nádorů a/nebo lokalizace v nepříznivé poloze pro bezpečnou resekci.

Počet kandidátů na transplantaci jater ve vztahu k omezené nabídce orgánů je u nás stále hlavním limitujícím faktorem pro provedení tohoto výkonu. V Brazílii v květnu 2006 vyhláška č. 1160 upravila kritéria distribuce jater pro transplantace, zavedla kritérium závažnosti klinického stavu pacienta nebo model pro konečné stádium jaterního onemocnění (MELD - (MELD - mModel fFor Eend -sStage Liver Disease (MELD)), bodovací systém, který obsahuje stupnici hodnot od 6 do 40, je považován za dobře zavedenou metodu (AUC=0,78-0,87) jako prediktor tříměsíční mortality u pacientů, kteří jsou stále na čekací listině na orgán. Jako indikátor závažnosti biochemické dysfunkce v konečném stadiu příjemce používá skóre MELD logaritmický výpočet, který zahrnuje sérový kreatinin, bilirubin a mezinárodní normalizovaný poměr (INR), který hodnotí tendenci ke srážení krve podle vzorce: [0,957 x přirozený logaritmus (Ln) (kreatinin mg/dlL) + 0,378 x Ln (bilirubin mg/dlL) + 1,120 x Ln (INR) + 0,643] x 104.(6 ) Pacienti s HCC jsou na transplantačním seznamu klasifikováni jako zvláštní situace , s počáteční hodnotou MELD 20, protože jsou vystaveni vyššímu riziku úmrtí v důsledku progrese nádoru, jakož i rozvoje metastáz nebo klinické dekompenzace, která může po šesti měsících zařazení na seznam dosáhnout maximální hodnoty 29. , pokud nebyl transplantován. Počínaje rokem 2016 ve Spojených státech a nedávno v Brazílii, s cílem zvýšit účinnost klasifikačních kritérií pacientů, bylo navrženo převzít hladinu sodíku v séru ve výpočtu MELD (MELD-Na nebo MELD-sodium) pro přidělení jaterních štěpů. MELD-Na se vypočítá pomocí vzorce "MELD-Na=MELD + 1,32 x (137 - Na) - [0,033 x MELD*(137 - Na)], s ohledem na korekci hodnoty sodíku v séru pro rozsah 125- 137 mEq/lL a zvýšení účinnosti při předpovídání úmrtnosti na čekací listině. Dalším důležitým faktorem při výběru pacientů s HCC k transplantaci jater je odhad rizika recidivy nádoru v pooperačním období. V současné klinické praxi u nás je tento odhad založen na velikosti a počtu nádorových nodulů a přítomnosti makroskopické vaskulární invaze, jak je definováno v předoperačních zobrazovacích studiích. Ukázalo se, že pravidlo navržené milánskou skupinou pro výběr pacientů, univerzálně nazývané milánské kritérium (jeden uzlík menší nebo roven 5,0 cm nebo 2 až 3 uzliny všechny menší nebo rovné 3,0 cm a bez makroskopické vaskulární invaze) poskytují míru přežití nad 70 % po 5 letech s asi 10% pravděpodobností recidivy. Tato kritéria byla ověřena několika skupinami a jsou široce používána pro výběr kandidátů ve Spojených státech a v Evropě. Navzdory své prokázané užitečnosti je však dobře známo, že někteří pacienti s nádory přesahujícími tato kritéria jsou také potenciálně vyléčitelní transplantací jater. V poslední době, s rozvojem technik buněčné a molekulární biologie, bylo prozkoumáno mnoho molekulárních markerů souvisejících s invazí, metastázami, recidivou a přežitím. U hepatocelulárního karcinomu HCC byly za biomarkery pro maligní fenotyp hepatocelulárního karcinomu považovány DNA ploidie, proliferativní aktivita nádorových buněk, nádorové supresorové a promotorové geny, regulátory buněčného cyklu, proteinázy, které degradují extracelulární matrix, adhezní molekuly, angiogenní faktory a metabolické geny, a souvisí s prognózou a terapeutickými výsledky.

Čekací doba na transplantaci jater u pacientů s HCC je určujícím faktorem pro lepší prognózu, protože progrese onemocnění je může vyřadit z milánských kritérií a následně i z transplantačního seznamu. Tato míra progrese se pohybuje od 7 % do 11 % za šest měsíců a blíží se 40 % za jeden rok. V těchto případech se rozumí, že dochází ke ztrátě kritérií požadovaných pro setrvání na transplantačním seznamu, s následným vyloučením pacienta z čekací listiny, což je známé jako "odpadnutí" ze seznamu. Čekací doba, která se v jiných zemích pohybuje kolem 6 měsíců, ve většině regionů Brazílie dosahuje více než jednoho roku a někdy i se zvláštní situací pacientů s HCC na seznamu může čekací doba přesáhnout 2 roky .

Během posledních 30 let bylo vyvinuto a klinicky testováno několik metod chemické nebo tepelné destrukce nádorů. Perkutánní ethanolová injekce (PEI) indukuje koagulační nekrózu léze v důsledku buněčné dehydratace, denaturace proteinů a chemické okluze malých nádorových cév. Později se objevily termální ablativní terapie, které jsou klasifikovány jako hypertermická léčba (zahřátí tkáně na 60°-100°C) - včetně radiofrekvenční ablace (RFA). Většina výkonů se provádí perkutánním přístupem řízeným zobrazovacími metodami, obvykle ultrazvukem a počítačovou tomografií.

Je pozoruhodné, že zásady přínosu transplantace mají tendenci převažovat, pokud se vezme v úvahu riziko předčasného ukončení léčby související s rakovinou a reakce na lokoregionální léčbu. Kandidáti na čekací listině za přijatými limity transplantovatelnosti mají výrazně vyšší pravděpodobnost, že zemřou nebo budou odstraněni z čekací listiny než méně pokročilí kandidáti, ale pokud jsou upřednostněni a transplantováni brzy, vykazují podobné přežití ve srovnání s méně pokročilým hepatocelulárním karcinomem HCC.

V literatuře existuje konsenzus, že neoadjuvantní terapie nachází svou důležitou roli při snižování rizika pacientů na seznamu v rámci milánských kritérií, protože pokud jsou upřednostněni a udržováni v rámci kritérií transplantovatelnosti, mají podobné přežití bez ohledu na to, zda mají či nemají hepatocelulární karcinom HCC. Při analýze literatury zahrnující pacienty nezařazené k transplantaci existuje několik randomizovaných kontrolovaných studií, které srovnávají nejlepší neoadjuvantní léčbu hepatocelulárního karcinomu HCC.

Systematický přehled provedený v roce 2013 hledal odpověď na to, jaká by byla nejlepší léčba pro pacienty s hepatocelulárními karcinomy HCC menšími než 3,0 cm, srovnávající radioblaci (RFA) a perkutánní injekci alkoholu (PEI)RFA a PEI. Shromáždili důkazy ze 4 prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií, celkem 766 pacientů se sledováním po dobu nejméně 3 let. Došli k závěru, že RFA se jeví lepší než PEI s ohledem na lokální kontrolu nádoru a 3leté přežití, ale představuje větší počet komplikací a vyšší náklady, přičemž je snáze proveditelný u pacientů s hepatocelulárním karcinomem HCC větším než 2,0 cm nebo s funkční jaterní Child-Pugh A.

Mnoho pacientů v naší zemi může jistě těžit z této modality, nicméně tuto léčbu zatím nemáme v Brazílii rutinně k dispozici vzhledem k potenciální vysoké ceně nástroje, neustálému odmítání z doplňkových platebních zdrojů a malé dostupnosti ve veřejném systému. Z toho plyne potřeba studií, které si kladou za cíl diskutovat podmínky pro využití možných alternativních technologií v našem prostředí, jako je perkutánní vstřikování etanolu (PEI)PEI, které má potenciálně nižší náklady, ale tyto náklady dosud nebyly v našem prostředí vyhodnoceny.

Pacienti na čekací listině na transplantaci jater mohou mít prospěch z perkutánní léčby zahrnující RFA nebo PEI, ale přetrvávají pochybnosti o tom, zda by PEI měla terapeutické nevýhody, méně komplikací a výrazně nižší náklady ve srovnání s RFA.

Cílem této studie je porovnat použití RFA s PEI u pacientů s hepatocelulárním karcinomem na čekací listině na transplantaci jater ve vztahu k radiologické odpovědi, komplikacím, analýze nákladů a nákladové efektivitě, protože k dnešnímu dni neexistuje dostatečná důkazy, které jednotně podporují lepší poměr nákladů a odpověď nádoru po léčbě s ohledem na riziko komplikací pro RFA nebo PEI u HCC mezi 2,0 a 3,0 cm, zejména v národním scénáři.

Je také třeba zdůraznit, že neexistují žádné randomizované kontrolované studie o účinnosti, nákladové efektivitě a komplikacích RFA a PEI u pacientů s hepatocelulárním karcinomem v časném stadiu na seznamu transplantovaných jater v Latinské Americe a jen velmi málo randomizovaných kontrolovaných studií publikovaných v okolí svět.