Omkostningseffektivitet af RFA vs. PEI for tidligt stadie HCC

Hepatocellulært karcinom (HCC) er den femte mest almindelige neoplasma på verdensplan, med mere end 500.000 tilfælde diagnosticeret årligt. Dets forekomst har været stigende rundt om i verden, efter at være fordoblet i de sidste 25 år i USA og England. Amerikanske statistikker indikerer, at dødeligheden fra HCC er stigende sammenlignet med dødeligheden fra langt de fleste andre kræftformer, og det anslås, at dødeligheden vil fordobles i de næste to årtier. I Brasilien blev der også observeret en stigende tendens i dødeligheden for begge køn. Den gennemsnitlige dødelighedskoefficient for landet var 3,59 dødsfald pr. 100 tusinde indbyggere, med en årlig lineær stigning på 0,020 (R2=0,588; p<0,001), hvilket er 4,20 dødsfald pr. 100 tusind mænd for mænd, med en lineær stigning på 0,044 (R2=0,81; p<0,001) om året og, for kvinder, 2,98 pr. 100 tusind kvinder, med en stigning på 0,0194 (R2=0,35; p=0,008) om året.

De vigtigste ætiologiske agenser i patogenesen af ​​HCC er kronisk leversygdom fra kronisk infektion med hepatitis B (HBV) og hepatitis C (HCV) vira og andre årsagsfaktorer med lavere forekomst såsom alkoholmisbrug, metaboliske/autoimmune lidelser eller miljømæssige agenser. Med hensyn til HBV-medieret HCC, på trods af tilgængeligheden af ​​en vaccine mod denne virus, vurderer Verdenssundhedsorganisationen, at globalt set er 400 millioner mennesker kronisk inficeret med HBV. Der er ingen vaccine mod HCV til dato.

Korrekt diagnose og behandling af HCC involverer et tværfagligt team bestående af onkologer, hepatologer, kirurger, patologer, radiologer og interventionelle radiologer. I øjeblikket er der veldefinerede radiologiske kriterier for diagnosticering af HCC, hvor biopsi er begrænset til tilfælde af diagnostisk tvivl. Multifase-tværsnitsbilleddannelse med kontrastforstærket computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller endda kontrastforstærket ultralyd, muliggør den ikke-invasive definitive diagnose af HCC hos patienter, der anses for at have høj risiko. Liver Imaging Reporting and Data System (universelt kendt under dets akronym LI-RADS - Liver Imaging Reporting and Data System), skabt i 2008 for at imødekomme behovet for at forbedre sammenhængen og klarheden i kommunikationen mellem radiologer og læger i sundhedssektoren. reference, har høj specificitet (over 85%) for patienter med risiko for HCC. Baseret på hyperforstærkning i den arterielle fase (HRFA), udover hovedkriterier såsom ikke-perifer "udvaskning", "kapsel" med forstærkning eller vækst over tærskelværdien, kategoriseres mistænkelige knuder som sandsynligvis HCC (LR-4) eller definitivt HCC, (LR-5).

Historisk set var radio- og kemoterapi ikke særlig effektive til at kurere HCC, og det blev anset for, at kirurgisk resektion og levertransplantation var de eneste helbredende terapier med hensyn til sygdomsfri overlevelse for patienter med HCC, men lokoregionale terapier såsom ablation er blevet mere effektive i hærdning af HCC. blive potentielt helbredende. Patienter med bevaret leverfunktion eller med læsioner, der kræver fjernelse af en lille ikke-tumorøs levermasse, er de bedste kandidater til operation. Desværre kan kun et mindretal af disse patienter være kandidater til operation med definitive helbredende formål, enten på grund af det fremskredne stadium af sygdommen ved diagnosen, begrænsninger i leverfunktionen, tilstedeværelsen af ​​store, multiple tumorer og/eller lokaliseret på et ugunstigt sted. for sikker resektion.

Antallet af kandidater til levertransplantation i forhold til det begrænsede udbud af organer er stadig den vigtigste begrænsende faktor for at udføre denne procedure i vores land. I Brasilien ændrede forordning nr. 1160 i maj 2006 leverfordelingskriterierne for transplantationer og implementerede sværhedskriteriet for patientens kliniske status eller modellen for leversygdom i slutstadiet (MELD - (MELD - mModel fFor Eend -stage leversygdom) (MELD)), et scoringssystem, der omfatter en skala med værdier fra 6 til 40, der betragtes som en veletableret metode (AUC=0,78-0,87) som en prædiktor for tre måneders dødelighed hos patienter, der stadig står på venteliste til et organ. Som en indikator for sværhedsgraden af ​​modtagerens biokemiske dysfunktion i slutstadiet bruger MELD-scoren en logaritmisk beregning, der involverer serumkreatinin, bilirubin og International Normalized Ratio (INR), som evaluerer blodkoagulationstendensen i henhold til formlen: [0,957 x naturlig logaritme (Ln) (kreatinin mg/dLl) + 0,378 x Ln (bilirubin mg/dlL) + 1,120 x Ln (INR) + 0,643] x 104.(6 ) Patienter med HCC er klassificeret som en særlig situation på transplantationslisten , med en initial MELD-værdi på 20, da de har en højere risiko for død på grund af tumorprogression, samt udvikling af metastaser eller klinisk dekompensation, som kan nå den maksimale værdi på 29 efter seks måneders optagelse på listen , hvis han ikke er blevet transplanteret. Startende i 2016 i USA og for nylig i Brasilien, med det formål at gøre patientklassificeringskriterierne stadig mere effektive, blev det foreslået at anvende serumnatriumniveauet i MELD-beregningen (MELD-Na eller MELD-natrium) for tildeling af levertransplantater. MELD-Na beregnes ved hjælp af formlen "MELD-Na=MELD + 1,32 x (137 - Na) - [0,033 x MELD*(137 - Na)]", i betragtning af korrektionen af ​​serumnatriumværdien for området 125- 137 mEq/lL og øge effektiviteten til at forudsige dødelighed på ventelisten. En anden vigtig faktor, der tages i betragtning ved udvælgelse af patienter med HCC til levertransplantation, er estimeringen af ​​risikoen for tumortilbagefald i den postkirurgiske periode. I den nuværende kliniske praksis i vores land er dette estimat baseret på størrelsen og antallet af tumorknuder og tilstedeværelsen af ​​makroskopisk vaskulær invasion, som defineret i præoperative billeddannelsesundersøgelser. Reglen foreslået af Milano-gruppen for patientudvælgelse, universelt kaldet Milano-kriterierne (en knude mindre end eller lig med 5,0 cm eller 2 til 3 knuder alle mindre end eller lig med 3,0 cm og uden makroskopisk vaskulær invasion) har vist sig at give overlevelsesrater over 70 % efter 5 år med omkring 10 % sandsynlighed for gentagelse. Disse kriterier er blevet valideret af flere grupper og bruges i vid udstrækning til at udvælge kandidater i USA og Europa. På trods af dets beviste anvendelighed er det dog velkendt, at nogle patienter med tumorer, der overskrider disse kriterier, også potentielt kan helbredes ved levertransplantation. For nylig, med udviklingen af ​​celle- og molekylærbiologiske teknikker, er mange molekylære markører relateret til invasion, metastaser, tilbagefald og overlevelse blevet udforsket. I hepatocellulært karcinom-HCC blev DNA-ploidi, proliferativ aktivitet af tumorceller, tumorsuppressor- og promotorgener, cellecykluskontrollere, proteinaser, der nedbryder den ekstracellulære matrix, adhæsionsmolekyler, angiogene faktorer og metaboliske gener, betragtet som biomarkører for den maligne fænotype af hepatocellulært carcinom, og er relateret til prognose og terapeutiske resultater.

Ventetiden på levertransplantation hos patienter med HCC er en afgørende faktor for en bedre prognose, da sygdomsprogression kan udelukke dem fra Milano-kriterierne og dermed fra transplantationslisten. Denne progressionsrate varierer fra 7 % til 11 % på seks måneder og nærmer sig 40 % på et år. I disse tilfælde er det underforstået, at der er et tab af de kriterier, der kræves for at forblive på transplantationslisten, med deraf følgende udelukkelse af patienten fra ventelisten, der er kendt som "drop-out" fra listen. Ventelistetiden, som i andre lande er omkring 6 måneder, i de fleste regioner i Brasilien når mere end et år, og nogle gange, selv med den særlige situation for patienter med HCC på listen, kan ventetiden overstige 2 år .

I løbet af de sidste 30 år er adskillige metoder til kemisk eller termisk tumorødelæggelse blevet udviklet og klinisk testet. Perkutan ethanolinjektion (PEI) inducerer koagulativ nekrose af læsionen som et resultat af cellulær dehydrering, proteindenaturering og kemisk okklusion af små tumorkar. Senere dukkede termiske ablative terapier op og klassificeres som hypertermiske behandlinger (opvarmning af væv til 60°-100°C) - inklusive radiofrekvensablation (RFA). De fleste procedurer udføres ved hjælp af en perkutan tilgang styret af billeddannelsesmetoder, normalt ultralyd og computertomografi.

Det er bemærkelsesværdigt, at principperne for transplantationsfordel har en tendens til at sejre, når risikoen for kræftrelateret frafald og respons på lokoregionale behandlinger tages i betragtning. Ventelistekandidater ud over accepterede grænser for transplanterbarhed er betydeligt mere tilbøjelige til at dø eller blive fjernet fra ventelisten end mindre avancerede kandidater, men hvis de prioriteres og transplanteres tidligt, viser de tilsvarende overlevelse sammenlignet med hepatocellulært carcinom-HCC mindre fremskredent.

Der er konsensus i litteraturen om, at neoadjuverende terapi finder sin vigtige rolle i at reducere risikoen for patienter på listen inden for Milano-kriterierne, da de, hvis de prioriteres og fastholdes inden for transplantationskriterierne, har en lignende overlevelse, uanset om de har hepatocellulært carcinom-HCC eller ej. Når man analyserer litteraturen, herunder patienter, der ikke er opført til transplantation, er der få randomiserede kontrollerede undersøgelser, der sammenligner den bedste neoadjuverende behandling for hepatocellulært carcinom-HCC.

En systematisk gennemgang udført i 2013 søgte et svar på, hvad der ville være den bedste behandling for patienter med hepatocellulære carcinomer HCC mindre end 3,0 cm, hvor man sammenlignede radioblation (RFA) og perkutan alkoholinjektion (PEI)RFA og PEI. De kompilerede evidens fra 4 prospektive randomiserede kontrollerede undersøgelser med i alt 766 patienter med opfølgninger på mindst 3 år. De konkluderede, at RFA ser ud til at være overlegen i forhold til PEI med hensyn til lokal tumorkontrol og 3-års overlevelse, men præsenterer et større antal komplikationer og højere omkostninger, hvilket er mere gennemførligt hos patienter med hepatocellulære carcinomer HCC større end 2,0 cm eller med leverfunktion Child-Pugh EN.

Mange patienter i vores land kan helt sikkert drage fordel af denne modalitet, men vi har endnu ikke denne behandling rutinemæssigt tilgængelig i Brasilien på grund af de potentielle høje omkostninger ved instrumentet, konstante afvisninger fra supplerende betalingskilder og ringe tilgængelighed i det offentlige system. Derfor er der behov for undersøgelser, der har til formål at diskutere betingelser for brugen af ​​mulige alternative teknologier i vores miljø, såsom perkutan ethanolinjektion (PEI)PEI, som har en potentiel lavere omkostning, men denne omkostning er endnu ikke blevet evalueret i vores miljø.

Patienter på levertransplantationsventelisten kan have gavn af perkutane behandlinger, der involverer RFA eller PEI, men der er fortsat tvivl om, hvorvidt PEI ville have terapeutiske ulemper, færre komplikationer og en væsentlig lavere pris sammenlignet med RFA.

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne brugen af ​​RFA med PEI hos patienter med hepatocellulært karcinom på levertransplantationsventelisten i forhold til radiologisk respons, komplikationer, omkostningsanalyse og omkostningseffektivitet, da der hidtil ikke er tilstrækkelig bevis for ensartet at understøtte et bedre omkostningsforhold og tumorrespons efter behandling i betragtning af risikoen for komplikationer, for RFA eller PEI i HCC'er mellem 2,0 og 3,0 cm, især i det nationale scenarie.

Det er også værd at fremhæve, at der ikke er nogen randomiserede kontrollerede undersøgelser af effektiviteten, omkostningseffektiviteten og komplikationerne af RFA og PEI for patienter med tidligt stadie af hepatocellulære carcinomer på levertransplantationslisten i Latinamerika og meget få randomiserede kontrollerede undersøgelser offentliggjort omkring verden.