Kostenwirksamkeit von RFA vs. PEI für HCC im Frühstadium

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die fünfthäufigste Neubildung; jährlich werden mehr als 500.000 Fälle diagnostiziert. Die Inzidenz nimmt weltweit zu und hat sich in den letzten 25 Jahren in den Vereinigten Staaten und England verdoppelt. Amerikanische Statistiken zeigen, dass die Sterblichkeit durch HCC im Vergleich zur Sterblichkeit durch die überwiegende Mehrheit der anderen Krebsarten zunimmt, und es wird geschätzt, dass sich die Sterblichkeit in den nächsten zwei Jahrzehnten verdoppeln wird. Auch in Brasilien war ein steigender Trend bei der Sterblichkeit bei beiden Geschlechtern zu beobachten. Der durchschnittliche Sterblichkeitskoeffizient für das Land betrug 3,59 Todesfälle pro 100.000 Einwohner, mit einem jährlichen linearen Anstieg von 0,020 (R2=0,588; p<0,001), was 4,20 Todesfällen pro 100.000 Männer bei Männern entspricht, mit einem linearen Anstieg von 0,044 (R2=0,81; p<0,001) pro Jahr und bei Frauen 2,98 pro 100.000 Frauen, mit einem Anstieg von 0,0194 (R2=0,35; p=0,008) pro Jahr.

Die wichtigsten ätiologischen Faktoren bei der Pathogenese von HCC sind chronische Lebererkrankungen aufgrund einer chronischen Infektion mit den Viren Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV) sowie andere ursächliche Faktoren mit geringerer Inzidenz wie Alkoholmissbrauch, Stoffwechsel-/Autoimmunstörungen oder Umwelteinflüsse. In Bezug auf HBV-vermitteltes HCC schätzt die Weltgesundheitsorganisation, dass trotz der Verfügbarkeit eines Impfstoffs gegen dieses Virus weltweit 400 Millionen Menschen chronisch mit HBV infiziert sind. Gegen HCV gibt es bislang keinen Impfstoff.

Für die ordnungsgemäße Diagnose und Behandlung von HCC ist ein multidisziplinäres Team aus Onkologen, Hepatologen, Chirurgen, Pathologen, Radiologen und interventionellen Radiologen erforderlich. Derzeit gibt es klar definierte radiologische Kriterien für die Diagnose von HCC, wobei die Biopsie auf Fälle mit diagnostischen Zweifeln beschränkt ist. Die mehrphasige Querschnittsbildgebung mit kontrastmittelverstärkter Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder sogar kontrastmittelverstärktem Ultraschall ermöglicht die nicht-invasive definitive Diagnose von HCC bei Patienten, bei denen ein hohes Risiko besteht. Das Liver Imaging Reporting and Data System (allgemein bekannt unter der Abkürzung LI-RADS – Liver Imaging Reporting and Data System) wurde 2008 gegründet, um der Notwendigkeit gerecht zu werden, die Konsistenz und Klarheit der Kommunikation zwischen Radiologen und Ärzten im Gesundheitswesen zu verbessern. Referenz weist eine hohe Spezifität (über 85 %) für Patienten mit einem HCC-Risiko auf. Basierend auf Hyperenhancement in der arteriellen Phase (HRFA) werden verdächtige Knötchen zusätzlich zu Hauptkriterien wie nicht-peripheres „Washout“, „Kapsel“ mit Enhancement oder Wachstum über dem Schwellenwert als wahrscheinlich HCC (LR-4) oder definitiv kategorisiert HCC, (LR-5).

In der Vergangenheit waren Radio- und Chemotherapie bei der Heilung von HCC nicht sehr wirksam, und man ging davon aus, dass chirurgische Resektion und Lebertransplantation die einzigen heilenden Therapien im Hinblick auf ein krankheitsfreies Überleben von Patienten mit HCC seien, doch lokoregionäre Therapien wie die Ablation sind bei Patienten mit HCC wirksamer geworden Aushärtung von HCC. potenziell heilend werden. Patienten mit erhaltener Leberfunktion oder mit Läsionen, die die Entfernung einer kleinen, nicht tumorösen Lebermasse erfordern, sind die besten Kandidaten für eine Operation. Leider kommt nur eine Minderheit dieser Patienten für eine Operation mit definitivem Heilungszweck in Frage, entweder aufgrund des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums bei Diagnose, eingeschränkter Leberfunktion, des Vorhandenseins großer, multipler Tumoren und/oder aufgrund ihrer Lage an einer ungünstigen Stelle für eine sichere Resektion.

Die Zahl der Kandidaten für eine Lebertransplantation im Verhältnis zum begrenzten Organangebot ist nach wie vor der wichtigste limitierende Faktor für die Durchführung dieses Eingriffs in unserem Land. In Brasilien wurden im Mai 2006 mit der Verordnung Nr. 1160 die Leberverteilungskriterien für Transplantationen geändert, indem das Schwerekriterium des klinischen Status des Patienten oder ein Modell für eine Lebererkrankung im Endstadium eingeführt wurde (MELD - (MELD - mModell fFür Eend -sStadium Lebererkrankung (MELD)), ein Bewertungssystem, das eine Werteskala von 6 bis 40 umfasst und als gut etablierte Methode gilt (AUC=0,78–0,87). als Prädiktor für die Drei-Monats-Mortalität bei Patienten, die noch auf der Warteliste für ein Organ stehen. Als Indikator für den Schweregrad der biochemischen Dysfunktion im Endstadium des Empfängers verwendet der MELD-Score eine logarithmische Berechnung, die Serumkreatinin, Bilirubin und das International Normalized Ratio (INR) einbezieht und die Blutgerinnungsneigung gemäß der Formel bewertet: [0,957 x natürlicher Logarithmus (Ln) (Kreatinin mg/dlL) + 0,378 x Ln (Bilirubin mg/dlL) + 1,120 x Ln (INR) + 0,643] x 104.(6) Patienten mit HCC werden auf der Transplantationsliste als Sondersituation eingestuft , mit einem anfänglichen MELD-Wert von 20, da bei ihnen ein höheres Sterberisiko aufgrund von Tumorprogression sowie der Entwicklung von Metastasen oder klinischer Dekompensation besteht, das nach sechsmonatiger Aufnahme in die Liste den Maximalwert von 29 erreichen kann , wenn er nicht transplantiert wurde. Ab 2016 wurde in den USA und kürzlich in Brasilien vorgeschlagen, den Serumnatriumspiegel in die MELD-Berechnung (MELD-Na oder MELD-Natrium) zu übernehmen, um die Patientenklassifizierungskriterien immer effektiver zu gestalten Zuteilung von Lebertransplantaten. MELD-Na wird unter Verwendung der Formel „MELD-Na=MELD + 1,32 x (137 – Na) – [0,033 x MELD*(137 – Na)]“ berechnet, wobei die Korrektur des Serumnatriumwerts für den Bereich von 125- 137 mEq/lL und Erhöhung der Wirksamkeit bei der Vorhersage der Mortalität auf der Warteliste. Ein weiterer wichtiger Faktor, der bei der Auswahl von Patienten mit HCC für eine Lebertransplantation berücksichtigt wird, ist die Einschätzung des Risikos eines Tumorrezidivs in der postoperativen Phase. In der aktuellen klinischen Praxis in unserem Land basiert diese Schätzung auf der Größe und Anzahl der Tumorknötchen und dem Vorhandensein einer makroskopischen Gefäßinvasion, wie in präoperativen Bildgebungsstudien definiert. Die von der Milan-Gruppe vorgeschlagene Regel zur Patientenauswahl, die allgemein als Milan-Kriterien bezeichnet wird (ein Knoten kleiner oder gleich 5,0 cm oder 2 bis 3 Knoten, alle kleiner oder gleich 3,0 cm und ohne makroskopische Gefäßinvasion), hat sich als wirksam erwiesen bieten Überlebensraten von über 70 % nach 5 Jahren mit einer Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens von etwa 10 %. Diese Kriterien wurden von mehreren Gruppen validiert und werden häufig zur Auswahl von Kandidaten in den Vereinigten Staaten und Europa verwendet. Trotz der nachgewiesenen Nützlichkeit ist jedoch bekannt, dass einige Patienten mit Tumoren, die diese Kriterien überschreiten, möglicherweise auch durch eine Lebertransplantation heilbar sind. In jüngerer Zeit wurden mit der Entwicklung zell- und molekularbiologischer Techniken viele molekulare Marker im Zusammenhang mit Invasion, Metastasierung, Wiederauftreten und Überleben untersucht. Beim hepatozellulären KarzinomHCC wurden DNA-Ploidie, proliferative Aktivität von Tumorzellen, Tumorsuppressor- und Promotorgene, Zellzyklus-Controller, Proteinasen, die die extrazelluläre Matrix abbauen, Adhäsionsmoleküle, angiogene Faktoren und Stoffwechselgene als Biomarker für den malignen Phänotyp des hepatozellulären Karzinoms angesehen hängen mit der Prognose und den therapeutischen Ergebnissen zusammen.

Die Wartezeit auf eine Lebertransplantation bei Patienten mit HCC ist ein entscheidender Faktor für eine bessere Prognose, da das Fortschreiten der Erkrankung sie von den Milan-Kriterien und damit von der Transplantationsliste ausschließen kann. Diese Progressionsrate schwankt innerhalb von sechs Monaten zwischen 7 % und 11 % und nähert sich in einem Jahr 40 %. Es wird davon ausgegangen, dass in diesen Fällen die für den Verbleib auf der Transplantationsliste erforderlichen Kriterien verloren gehen und der Patient somit von der Warteliste ausgeschlossen wird, was als „Drop-out“ aus der Liste bezeichnet wird. Die Wartezeit auf der Warteliste, die in anderen Ländern etwa 6 Monate beträgt, beträgt in den meisten Regionen Brasiliens mehr als ein Jahr und manchmal kann die Wartezeit trotz der besonderen Situation von Patienten mit HCC auf der Liste mehr als 2 Jahre betragen .

In den letzten 30 Jahren wurden verschiedene Methoden zur chemischen oder thermischen Tumorzerstörung entwickelt und klinisch getestet. Perkutane Ethanolinjektion (PEI) induziert eine koagulative Nekrose der Läsion als Folge von Zelldehydrierung, Proteindenaturierung und chemischem Verschluss kleiner Tumorgefäße. Später kamen thermische ablative Therapien auf, die als hyperthermische Behandlungen (Erwärmung von Gewebe auf 60–100 °C) klassifiziert werden – einschließlich Radiofrequenzablation (RFA). Die meisten Eingriffe werden perkutan unter Berücksichtigung bildgebender Verfahren, meist Ultraschall und Computertomographie, durchgeführt.

Es ist bemerkenswert, dass die Grundsätze des Transplantationsnutzens tendenziell Vorrang haben, wenn das Risiko eines krebsbedingten Abbruchs und das Ansprechen auf lokoregionäre Behandlungen berücksichtigt wird. Bei Kandidaten auf der Warteliste, die über die akzeptierten Grenzen der Transplantierbarkeit hinausgehen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie sterben oder von der Warteliste gestrichen werden, deutlich höher als bei weniger fortgeschrittenen Kandidaten. Bei frühzeitiger Priorisierung und Transplantation zeigen sie jedoch ein ähnliches Überleben wie bei weniger fortgeschrittenem hepatozellulärem KarzinomHCC.

In der Literatur besteht Konsens darüber, dass der neoadjuvanten Therapie eine wichtige Rolle bei der Reduzierung des Risikos von Patienten auf der Liste innerhalb der Milan-Kriterien zukommt, da sie, wenn sie priorisiert und innerhalb der Transplantationskriterien gehalten werden, ein ähnliches Überleben haben, unabhängig davon, ob sie an einem hepatozellulären Karzinom (HCC) leiden oder nicht. Bei der Analyse der Literatur unter Einbeziehung von Patienten, die nicht für eine Transplantation gelistet sind, gibt es nur wenige randomisierte kontrollierte Studien, die die beste neoadjuvante Therapie für das hepatozelluläre Karzinom HCC vergleichen.

Eine im Jahr 2013 durchgeführte systematische Überprüfung suchte nach einer Antwort auf die beste Behandlung für Patienten mit hepatozellulären Karzinomen HCC kleiner als 3,0 cm, indem Radioblation (RFA) und perkutane Alkoholinjektion (PEI) RFA und PEI verglichen wurden. Sie sammelten Erkenntnisse aus vier prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien mit insgesamt 766 Patienten und einer Nachbeobachtungszeit von mindestens drei Jahren. Sie kamen zu dem Schluss, dass RFA der PEI hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle und des 3-Jahres-Überlebens überlegen zu sein scheint, jedoch eine größere Anzahl von Komplikationen und höhere Kosten mit sich bringt und bei Patienten mit hepatozellulären Karzinomen (HCC größer als 2,0 cm) oder mit hepatischer Child-Pugh-Funktion besser durchführbar ist A.

Viele Patienten in unserem Land können sicherlich von dieser Modalität profitieren, allerdings steht diese Behandlung in Brasilien aufgrund der möglicherweise hohen Kosten des Instruments, der ständigen Ablehnung durch ergänzende Zahlungsquellen und der geringen Verfügbarkeit im öffentlichen System noch nicht routinemäßig zur Verfügung. Daher besteht der Bedarf an Studien, die darauf abzielen, die Bedingungen für den Einsatz möglicher alternativer Technologien in unserer Umwelt zu diskutieren, wie z. B. die perkutane Ethanolinjektion (PEI), die möglicherweise geringere Kosten verursacht, diese Kosten jedoch in unserer Umwelt noch nicht bewertet wurden.

Patienten auf der Warteliste für Lebertransplantationen könnten von perkutanen Behandlungen mit RFA oder PEI profitieren, es bleiben jedoch Zweifel, ob PEI im Vergleich zu RFA therapeutische Nachteile, weniger Komplikationen und deutlich geringere Kosten mit sich bringen würde.

Ziel dieser Studie ist es, den Einsatz von RFA mit PEI bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom auf der Warteliste für Lebertransplantationen in Bezug auf radiologisches Ansprechen, Komplikationen, Kostenanalyse und Kostenwirksamkeit zu vergleichen, da es bisher keine ausreichenden Ergebnisse gibt Belege für ein besseres Kostenverhältnis und eine bessere Tumorreaktion nach der Behandlung unter Berücksichtigung des Komplikationsrisikos für RFA oder PEI bei HCCs zwischen 2,0 und 3,0 cm, insbesondere im nationalen Szenario.

Hervorzuheben ist auch, dass es keine randomisierten kontrollierten Studien zur Wirksamkeit, Kosteneffizienz und Komplikationen von RFA und PEI bei Patienten mit Leberzellkarzinomen im Frühstadium gibt, die in Lateinamerika auf der Liste der Lebertransplantationen stehen, und dass nur sehr wenige randomisierte kontrollierte Studien veröffentlicht wurden Welt.