Rapporto costo-efficacia della RFA rispetto al PEI per l'HCC in stadio iniziale

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la quinta neoplasia più comune al mondo, con oltre 500.000 casi diagnosticati ogni anno. La sua incidenza è in aumento in tutto il mondo, essendo raddoppiata negli ultimi 25 anni negli Stati Uniti e in Inghilterra. Le statistiche americane indicano che la mortalità dovuta all’HCC è in aumento rispetto alla mortalità dovuta alla stragrande maggioranza degli altri tipi di cancro e si stima che la mortalità raddoppierà nei prossimi due decenni. Anche in Brasile si è osservato un trend crescente nella mortalità per entrambi i sessi. Il coefficiente di mortalità medio del Paese è stato di 3,59 decessi ogni 100mila abitanti, con un incremento lineare annuo di 0,020 (R2=0,588; p<0,001), pari a 4,20 decessi ogni 100mila uomini per i maschi, con un aumento lineare di 0,044 (R2=0,81; p<0,001) all'anno e, per le femmine, 2,98 ogni 100mila donne, con un incremento di 0,0194 (R2=0,35; p=0,008) all'anno.

I principali agenti eziologici nella patogenesi dell'HCC sono l'epatopatia cronica da infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) e dell'epatite C (HCV) e altri fattori causali di minore incidenza come l'abuso di alcol, disturbi metabolici/autoimmuni o agenti ambientali. Per quanto riguarda l’HCC mediato dall’HBV, nonostante la disponibilità di un vaccino contro questo virus, l’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che, a livello globale, 400 milioni di persone siano cronicamente infette da HBV. Ad oggi non esiste un vaccino contro l’HCV.

La diagnosi e il trattamento adeguati dell’HCC coinvolgono un team multidisciplinare composto da oncologi, epatologi, chirurghi, patologi, radiologi e radiologi interventisti. Attualmente esistono criteri radiologici ben definiti per la diagnosi di HCC, con la biopsia limitata ai casi di dubbio diagnostico. L'imaging trasversale multifase con tomografia computerizzata (TC) con contrasto o risonanza magnetica (MRI), o anche ecografia con contrasto, consente la diagnosi definitiva non invasiva di HCC in pazienti considerati ad alto rischio. Il Liver Imaging Reporting and Data System (universalmente conosciuto con l’acronimo LI-RADS - Liver Imaging Reporting and Data System), creato nel 2008 per rispondere all’esigenza di migliorare la coerenza e la chiarezza della comunicazione tra radiologi e medici sanitari. riferimento, ha un’elevata specificità (superiore all’85%) per i pazienti a rischio di HCC. Sulla base dell'iperpotenziamento in fase arteriosa (HRFA), oltre ai criteri principali come "washout" non periferico, "capsula" con potenziamento o crescita al di sopra della soglia, i noduli sospetti vengono classificati come probabilmente HCC (LR-4) o sicuramente HCC, (LR-5).

Storicamente, la radio e la chemioterapia non erano molto efficaci nella cura dell’HCC e si riteneva che la resezione chirurgica e il trapianto di fegato fossero le uniche terapie curative in termini di sopravvivenza libera da malattia per i pazienti affetti da HCC, ma le terapie locoregionali come l’ablazione sono diventate più efficaci nell’HCC. curare l’HCC. diventare potenzialmente curativo. I pazienti con funzionalità epatica preservata o con lesioni che richiedono la rimozione di una piccola massa epatica non tumorale sono i migliori candidati all'intervento chirurgico. Purtroppo, solo una minoranza di questi pazienti può essere candidata ad un intervento chirurgico con finalità curativa definitiva, sia a causa dello stadio avanzato della malattia al momento della diagnosi, sia per limitazioni della funzionalità epatica, sia per la presenza di tumori grandi, multipli e/o localizzati in una sede sfavorevole. per una resezione sicura.

Il numero dei candidati al trapianto di fegato in rapporto alla limitata disponibilità di organi rappresenta ancora il principale fattore limitante per l'esecuzione di questa procedura nel nostro Paese. In Brasile, nel maggio 2006, l'Ordinanza n. 1160 ha modificato i criteri di distribuzione del fegato per i trapianti, implementando il criterio di gravità dello stato clinico del paziente, o modello per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD - (MELD - mModel fFor Eend -sStage Liver Disease (MELD)), un sistema di punteggio che comprende una scala di valori da 6 a 40, considerato un metodo consolidato (AUC=0,78-0,87) come predittore di mortalità a tre mesi nei pazienti che sono ancora in lista d'attesa per un organo. Come indicatore della gravità della disfunzione biochimica allo stadio terminale del ricevente, il punteggio MELD utilizza un calcolo logaritmico che coinvolge la creatinina sierica, la bilirubina e il rapporto internazionale normalizzato (INR), che valuta la tendenza alla coagulazione del sangue secondo la formula: [0,957 x logaritmo naturale (Ln) (creatinina mg/dLl) + 0,378 x Ln (bilirubina mg/dlL) + 1,120 x Ln (INR) + 0,643] x 104.(6 ) I pazienti con HCC sono classificati come situazione speciale nell'elenco dei trapianti , con un valore MELD iniziale pari a 20, in quanto presentano un rischio più elevato di morte per progressione del tumore, nonché di sviluppo di metastasi o scompenso clinico, che può raggiungere il valore massimo di 29 dopo sei mesi dall'inserimento in lista , se non è stato trapiantato. A partire dal 2016 negli Stati Uniti e recentemente in Brasile, con lo scopo di rendere sempre più efficaci i criteri di classificazione dei pazienti, è stato proposto di adottare nel calcolo del MELD il livello di sodio sierico (MELD-Na o MELD-sodio), per la allocazione degli innesti di fegato. MELD-Na viene calcolato utilizzando la formula "MELD-Na=MELD + 1,32 x (137 - Na) - [0,033 x MELD*(137 - Na)]", considerando la correzione del valore di sodio sierico per l'intervallo 125- 137 mEq/lL e aumentando l'efficacia nel prevedere la mortalità in lista d'attesa. Un altro fattore importante da considerare nella selezione dei pazienti affetti da HCC per il trapianto di fegato è la stima del rischio di recidiva del tumore nel periodo post-chirurgico. Nella pratica clinica attuale nel nostro Paese, questa stima si basa sulla dimensione e sul numero dei noduli tumorali e sulla presenza di invasione vascolare macroscopica, come definita negli studi di imaging preoperatori. La regola proposta dal gruppo di Milano per la selezione dei pazienti, universalmente chiamata Criterio di Milano (un nodulo inferiore o uguale a 5,0 cm o da 2 a 3 noduli tutti inferiori o uguali a 3,0 cm e senza invasione vascolare macroscopica) ha dimostrato di essere efficace fornire tassi di sopravvivenza superiori al 70% a 5 anni con una probabilità di recidiva di circa il 10%. Questi criteri sono stati convalidati da diversi gruppi e sono ampiamente utilizzati per selezionare i candidati negli Stati Uniti e in Europa. Nonostante la sua comprovata utilità, tuttavia, è noto che alcuni pazienti con tumori che superano questi criteri sono potenzialmente curabili anche con il trapianto di fegato. Più recentemente, con lo sviluppo di tecniche di biologia cellulare e molecolare, sono stati esplorati molti marcatori molecolari correlati all’invasione, alle metastasi, alla recidiva e alla sopravvivenza. Nel carcinoma epatocellulare HCC, la ploidia del DNA, l'attività proliferativa delle cellule tumorali, i geni promotori e soppressori del tumore, i regolatori del ciclo cellulare, le proteinasi che degradano la matrice extracellulare, le molecole di adesione, i fattori angiogenici e i geni metabolici sono stati considerati biomarcatori per il fenotipo maligno del carcinoma epatocellulare, e sono legati alla prognosi e ai risultati terapeutici.

Il tempo di attesa per il trapianto di fegato nei pazienti affetti da HCC è un fattore determinante per una prognosi migliore, poiché la progressione della malattia può escluderli dai Criteri di Milano e, di conseguenza, dalla lista dei trapianti. Questo tasso di progressione varia dal 7% all'11% in sei mesi e si avvicina al 40% in un anno. In questi casi, resta inteso che si verifica la perdita dei criteri richiesti per la permanenza nella lista dei trapianti, con conseguente esclusione del paziente dalla lista di attesa, cosiddetta “drop-out” dalla lista. Il tempo di attesa in lista, che in altri paesi è di circa 6 mesi, nella maggior parte delle regioni del Brasile raggiunge più di un anno e, a volte, anche con la situazione particolare dei pazienti con HCC in lista, il tempo di attesa può superare i 2 anni .

Negli ultimi 30 anni sono stati sviluppati e testati clinicamente diversi metodi di distruzione chimica o termica dei tumori. L'iniezione percutanea di etanolo (PEI) induce necrosi coagulativa della lesione come risultato della disidratazione cellulare, della denaturazione delle proteine ​​e dell'occlusione chimica dei piccoli vasi tumorali. Successivamente sono emerse le terapie termoablative, classificate come trattamenti ipertermici (riscaldamento dei tessuti a 60°-100°C), inclusa l'ablazione con radiofrequenza (RFA). La maggior parte delle procedure vengono eseguite utilizzando un approccio percutaneo guidato da metodi di imaging, solitamente ultrasuoni e tomografia computerizzata.

È interessante notare che i principi del beneficio del trapianto tendono a prevalere quando si tiene conto del rischio di abbandono correlato al cancro e della risposta ai trattamenti locoregionali. I candidati in lista d'attesa oltre i limiti accettati di trapiantabilità hanno una probabilità significativamente maggiore di morire o di essere rimossi dalla lista d'attesa rispetto ai candidati meno avanzati, ma se prioritari e trapiantati precocemente mostrano una sopravvivenza simile rispetto al carcinoma epatocellulare HCC meno avanzato.

Vi è consenso in letteratura sul fatto che la terapia neoadiuvante trova il suo ruolo importante nel ridurre il rischio dei pazienti inclusi nell'elenco dei criteri di Milano, poiché se prioritari e mantenuti entro i criteri di trapiantabilità hanno una sopravvivenza simile indipendentemente dal fatto che abbiano o meno un carcinoma epatocellulare HCC. Analizzando la letteratura che include pazienti non elencati per il trapianto, ci sono pochi studi randomizzati e controllati che confrontano la migliore terapia neoadiuvante per il carcinoma epatocellulare HCC.

Una revisione sistematica effettuata nel 2013 ha cercato una risposta a quale sarebbe il miglior trattamento per i pazienti con carcinomi epatocellulari HCC inferiori a 3,0 cm, confrontando radioblazione (RFA) e iniezione percutanea di alcol (PEI) RFA e PEI. Hanno raccolto prove da 4 studi prospettici randomizzati controllati, per un totale di 766 pazienti con follow-up di almeno 3 anni. Hanno concluso che la RFA appare superiore alla PEI per quanto riguarda il controllo locale del tumore e la sopravvivenza a 3 anni, ma presenta un maggior numero di complicanze e costi più elevati, essendo più fattibile nei pazienti con carcinomi epatocellulari HCC maggiori di 2,0 cm o con funzionalità epatica Child-Pugh UN.

Molti pazienti nel nostro paese possono certamente trarre beneficio da questa modalità, tuttavia, non disponiamo ancora di questo trattamento di routine in Brasile, dato il costo potenzialmente elevato dello strumento, i continui rifiuti da parte di fonti di pagamento supplementari e la scarsa disponibilità nel sistema pubblico. Da qui la necessità di studi che mirino a discutere le condizioni per l'uso di possibili tecnologie alternative nel nostro ambiente, come l'iniezione percutanea di etanolo (PEI)PEI, che ha un costo potenzialmente inferiore, ma questo costo non è stato ancora valutato nel nostro ambiente.

I pazienti in lista d'attesa per il trapianto di fegato possono trarre beneficio dai trattamenti percutanei che coinvolgono RFA o PEI, ma permangono dubbi sul fatto che la PEI presenti svantaggi terapeutici, minori complicanze e un costo significativamente inferiore rispetto alla RFA.

Lo scopo di questo studio è quello di confrontare l’utilizzo della RFA con la PEI in pazienti con carcinoma epatocellulare in lista d’attesa per trapianto di fegato, in relazione alla risposta radiologica, alle complicanze, all’analisi dei costi e al rapporto costo-efficacia, poiché ad oggi non esiste una sufficiente evidenze a supporto uniforme di un miglior rapporto costi e risposta tumorale post-trattamento considerando il rischio di complicanze, per RFA o PEI in HCC tra 2,0 e 3,0 cm, soprattutto nello scenario nazionale.

Vale anche la pena sottolineare che non esistono studi randomizzati controllati sull’efficacia, il rapporto costo-efficacia e le complicanze di RFA e PEI per i pazienti con carcinomi epatocellulari in stadio iniziale nella lista dei trapianti di fegato in America Latina e pochissimi studi randomizzati controllati pubblicati in tutto il mondo. mondo.