Bezpečnost a farmakokinetika LPX-TI641 u revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy

Kritéria zahrnutí:

1. Subjekt podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii
2. ≥ 18 let, bez ohledu na jejich rasu a etnický původ.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,0-35,0 kg/m2 včetně, při třídění.
4. Účastníci jsou ochotni a schopni dodržovat požadavky protokolu studie, včetně, ale bez omezení na plánované ambulantní návštěvy, pobyt v nemocnici, laboratorní testy a 12svodové EKG.

5. A. Diagnóza RA a splnění kritérií klasifikace RA 2010 American College of Rheumatology (ACR)/Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) pro RA nejméně 3 měsíce před screeningem A Aktivní onemocnění definované ≥ 6 citlivými ze 68 kloubů a ≥ 6 oteklé z počtu 66 oteklých kloubů při screeningu a 1. dni.

   A Účastníci dostávali konvenční léčbu syntetickými antirevmatickými léky modifikujícími onemocnění (csDMARD) po dobu ≥ 3 měsíců a ve stabilní dávce po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Mezi povolené csDMARD patří metotrexát (MTX) (≤ 25 mg/týden), sulfasalazin (3 gramy denně), hydroxychlorochin (≤ 400 mg/den), chlorochin (≤ 250 mg/den) a leflunomid (≤ 20 mg/den) nebo intolerance csDMARD podle hodnocení zkoušejícího NEBO B. Diagnóza PsA trvající alespoň 3 měsíce před datem prvního screeningu s diagnózou potvrzenou klasifikací psoriatické artritidy (CASPAR) při screeningu. Mít aktivní psoriázu definovanou alespoň 1 psoriázovou lézí o průměru >= 2 cm v jiných oblastech než v podpaží nebo v tříslech.

   A Aktivní onemocnění definované počtem ≥ 3 citlivých z 68 kloubů a ≥ 3 oteklých z 66 oteklých kloubů při screeningu a 1. dni.

   A Účastníci dostávali standardní dávky NSAID po dobu ≥ 4 týdnů nebo csDMARDS (MTX ≤ 25 mg/týden), sulfasalazin (3 gramy denně) a leflunomid (≤ 20 mg/den), podávané ≥ 3 měsíce a ve stabilní dávce ≥ 4 týdny před první dávkou studovaného léku nebo nesnášenlivost vůči NSAID nebo DMARD podle hodnocení zkoušejícího. Jiné tradiční DMARDS, které nejsou uvedeny jako zakázaná souběžná medikace, mohou být zváženy po diskusi s lékařem studie.

6. Zkoušející musí posoudit, zda je subjekt v dobrém zdravotním stavu, aby se mohl zúčastnit studie, a to na základě klinických hodnocení, včetně laboratorních testů bezpečnosti, anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí a 12svodového EKG, které byly provedeny při screeningové návštěvě a před první dávka studovaného léku.

7. Žena je postmenopauzální (alespoň 1 rok; bude potvrzeno folikuly stimulujícím hormonem (FSH), pokud uplynuly méně než 2 roky od poslední menstruace), trvale sterilizovaná (např. okluze vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo v případě, že jsou ve fertilním věku a jsou zapojeny do sexuální aktivity, která může vést k těhotenství, musí souhlasit s použitím jakýchkoli dvou vysoce účinných antikoncepčních metod uvedených níže. Mužští účastníci s partnerkou ve fertilním věku musí také souhlasit s použitím jakýchkoli dvou vysoce účinných metod antikoncepce uvedených níže mezi nimi. Toto kritérium musí být dodržováno od screeningové návštěvy do 6 týdnů po poslední dávce u žen a po dobu 90 dnů po poslední dávce u mužů.

   A. Následující platí pro všechny účastnice s potenciálem otěhotnění a partnerky mužských dobrovolníků zařazených do studie.

   i. Implantovatelná hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace.

   ii. Nitroděložní tělísko. iii. Intrauterinní systém uvolňující hormony. iv. Oboustranná okluze vejcovodů. v. Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

   1. Ústní
   2. Intravaginální
   3. Transdermální
   4. Injekční vi. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen (perorální nebo injekční) je spojena s inhibicí ovulace.

   vii. Partner po vasektomii viii. Sexuální abstinence – tato metoda je považována za vysoce účinnou pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní intervencí. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit s ohledem na dobu trvání studie a preferovaný a obvyklý životní styl účastníka.

   ix. Kombinace mužských kondomů buď s cervikální čepičkou, bránicí nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) b. Následující platí pro všechny mužské účastníky studie: i. Sexuální abstinence – je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní intervencí. Spolehlivost sexuální abstinence musí být hodnocena pro studii a preferovaný a obvyklý životní styl účastníka.

   ii. Kombinace mužských kondomů buď s cervikální čepičkou, bránicí nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou).

   iii. Vasektomie

8. Negativní test na B-lidský choriový gonadotropin v séru při screeningu (u všech žen) a negativní těhotenství v moči při randomizaci (1. den) (ženy ve fertilním věku) před podáním hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

• Každý subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, nebude způsobilý pro vstup do studie:

  1. Anamnéza klinicky významných zdravotních stavů nebo jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru PI narušoval účast subjektu v této studii
  2. Anamnéza klinicky významného zneužívání drog nebo alkoholu podle názoru PI během posledních 6 měsíců
  3. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které v současné době podstupují léčbu neplodnosti, nebo ženy, které plánují otěhotnět v době zápisu do studie.
  4. Jakákoli známá malignita v anamnéze během 5 let jiná než zcela léčené nemetastatické bazocelulární karcinomy nebo spinocelulární karcinomy kůže nebo lokalizovaný karcinom in situ děložního čípku.
  5. Jakákoli známá anamnéza revmatologického, autoimunitního nebo kožního onemocnění jiného než RA (kromě sekundárního Sjögrenova syndromu) nebo PSA.
  6. Významné systémové postižení sekundární k RA/PsA (aktivní vaskulitida, plicní fibróza nebo Feltyho syndrom).
  7. V současné době mají neplakové formy psoriázy, např. erytrodermická, guttální nebo pustulózní s výjimkou psoriázy nehtů, která je povolena.
  8. Příjem hodnocené terapie kratší než 3 měsíce nebo 5 poločasů eliminace léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním studijní léčby a během studie

  9. Příjem některé z následujících vyloučených terapií:

     Jakákoli terapie deplece buněk včetně, ale s omezením na tyto, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, rituximab, ocrelizumab nebo ofatumumab.

     dostávali předchozí tsDMARD včetně, ale bez omezení, inhibitorů Janus kinázy (JAK), Bruton tyrosin kinázy nebo tyrosin kinázy 2, včetně baricitinibu, tofacitinibu, upadacitinibu, filgotinibu, ibrutinibu nebo fenebrutinibu.

     dostávali předchozí imunomodulační bDMARD včetně, ale bez omezení na ně, adalimumabu, golimumabu, ustekinumabu, secukinumabu, tocilizumabu, abataceptu, belimumabu, anifrolumabu nebo jiných inhibitorů TNF, IL-6, IL-23 nebo IL-17. Příjem jakéhokoli jiného konvenčního DMARD (nepovoleno podle zařazovacího kritéria 3) během méně než 5 poločasů před screeningovou návštěvou.

  10. Nedostatečná odpověď na > 1 terapeutickou látku cílenou na tumor nekrotizující faktor.
  11. Pokud je pacient na prednisonu, musí být na stabilní dávce, která nesmí překročit ekvivalent 10 mg prednisonu denně (RA a PsA) a dávka musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před 1. dnem. Žádné injekční kortikosteroidy 8 týdnů před první dávkou studovaného léku (např. intraartikulární, intramuskulární nebo intravenózní)

  12. Použití léčby psoriázy:

      1. Orální nebo topické retinoidy 2 týdny před 1. dnem a v průběhu studie
      2. Topické léčby (steroidy nebo inhibitory JAK) během 2 týdnů před 1. dnem a v průběhu studie
      3. PUVA nebo UVB fototerapie během 4 týdnů před 1. dnem a v průběhu studie.
  13. Žádná vysoce účinná opioidní analgetika 2 týdny před výchozím stavem a během studie. Analgetická dávka musí zůstat stabilní po celou dobu od screeningu až po dokončení studie.

  14. COVID 19:

      Subjekt má kdykoli během období screeningu pozitivní stav na COVID-19 (potvrzený klinickými příznaky a symptomy a pozitivní SARS-CoV-2 NAAT nebo rychlý antigen COVID test).

      OR byl nedávno očkován proti COVID-19 včetně posilovací dávky v posledních 30 dnech před screeningem NEBO dostal antivirovou léčbu určenou k prevenci COVID-19, jako je nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir, molnupiravir, interferony, anti-SARS-CoV -2 monoklonální protilátky, IVIG SARS-CoV-2, rekonvalescentní plazma COVID-19 atd. během posledních 30 dnů před screeningem

  15. Subjekt má klinický nebo laboratorní důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózní (TB) infekce při screeningu, jak bylo hodnoceno pomocí QuantiFERON-TB-Gold nebo kožního testu purifikovaného proteinového derivátu nebo ekvivalentu (nebo obojího, pokud je to vyžadováno místními směrnicemi) a rentgenu hrudníku. Rentgenové snímky hrudníku pořízené do 2 měsíců před screeningem mohou být použity místo během screeningu, pokud existuje dokumentace, která nesvědčí o infekci nebo zhoubném bujení podle čtení kvalifikovaného lékaře.
  16. Jakákoli aktivní nebo recidivující infekce během posledních 4 týdnů před screeningem vyžadující IV nebo perorální antibiotika.

  17. Laboratorní hodnoty následujících při screeningové návštěvě:

      Hemoglobin < 9 g/dl pro muže a < 8,5 g/dl pro ženy WBC <3,5X109/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1500 buněk/µL (nebo < 1200 buněk/µL pro černošské účastníky afrického původu) Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza > 2,0 x horní hranice normy (ULN) nebo bilirubin >= ULN; Bilirubin >ULN Sérový kreatinin > 1,5 x ULN; Krevní destičky < 100 000 buněk/[mm^3] (10^9/l); Klinicky významné abnormální laboratorní výsledky screeningu podle hodnocení zkoušejícího

  18. Akutně zhoršená funkce ledvin během posledních 3 měsíců před screeningem nebo odhadnutá clearance kreatininu <60 ml/min podle rovnice kreatininu CKD-EPI
  19. Účastníci s anamnézou aktivní nebo latentní TBC budou ze studie vyloučeni, pokud nebude možné poskytnout dokumentaci o kompletní léčbě TBC v souladu s místními směrnicemi pro jednotlivé země.
  20. Subjekt má jakýkoli klinicky významný nález na 12svodovém EKG při screeningu nebo přijetí. POZNÁMKA: Interval QTc(F) > 450 ms u mužských účastníků nebo > 470 ms u žen bude základem pro vyloučení ze studie. EKG lze jednou zopakovat pro účely potvrzení, pokud získané počáteční hodnoty překročí stanovené limity.
  21. Subjekt s pozitivními výsledky na HBsAg (povrchové antigeny hepatitidy B) a/nebo HBcAb (jádrové protilátky proti hepatitidě B) a/nebo HCV Ab (protilátky proti hepatitidě C) a/nebo HIV Ab (protilátky viru lidské imunodeficience).
  22. Ztráta krve > 250 ml nebo darovaná krev do 56 dnů nebo darovaná plazma do 7 dnů od screeningu.
  23. Nedávné očkování živými atenuovanými vakcínami, jako je chřipka, spalničky, příušnice a zarděnky (MMR), herpes zoster, plané neštovice, žlutá zimnice, vakcína proti rotavirům atd., nebo v minulosti inaktivované vakcíny, jako je hepatitida A, vakcína proti vzteklině atd. 30 dní.
  24. Infekce v anamnéze 1) vyžadující hospitalizaci nebo parenterální antimikrobiální léčbu během 3 měsíců před Dnem 1 nebo 2) léčenou perorální antimikrobiální terapií během 2 týdnů před Dnem 1.
  25. Subjektem je personál investigativního místa, sponzorský personál nebo člen jejich nejbližších rodin (manžel, rodič, dítě nebo sourozenec, ať už biologický nebo legálně adoptovaný).