Sicherheit und Pharmakokinetik von LPX-TI641 bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis

Einschlusskriterien:

1. Der Proband hat ein Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnet, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden
2. ≥ 18 Jahre alt, unabhängig von ihrer Rasse und ethnischen Zugehörigkeit.
3. Body-Mass-Index (BMI) 18,0-35,0 kg/m2, inklusive, beim Screening.
4. Die Teilnehmer sind bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf geplante ambulante Besuche, stationäre Krankenhausaufenthalte, Labortests und 12-Kanal-EKGs.

5. A. Diagnose von RA und Erfüllung der Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 für RA mindestens 3 Monate vor dem Screening UND aktive Erkrankung, definiert durch ≥ 6 druckempfindliche Gelenke von 68 Gelenken und ≥ 6 geschwollene von 66 geschwollene Gelenke sowohl beim Screening als auch am ersten Tag.

   UND Die Teilnehmer erhielten ≥ 3 Monate lang eine konventionelle Therapie mit synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARD) und ≥ 4 Wochen lang eine stabile Dosis vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Zu den zulässigen csDMARDs gehören Methotrexat (MTX) (≤ 25 mg/Woche), Sulfasalazin (3 Gramm pro Tag), Hydroxychloroquin (≤ 400 mg/Tag), Chloroquin (≤ 250 mg/Tag) und Leflunomid (≤ 20 mg/Tag) oder eine Unverträglichkeit gegenüber csDMARD nach Beurteilung durch den Prüfer ODER B. PsA-Diagnose von mindestens 3 Monaten Dauer vor dem Datum des ersten Screenings mit bestätigter Diagnose der Klassifikation der Psoriasis-Arthritis (CASPAR) beim Screening. Sie haben eine aktive Psoriasis, definiert durch mindestens 1 Psoriasis-Läsion >= 2 cm Durchmesser in anderen Bereichen als der Achselhöhle oder der Leiste.

   UND Aktive Erkrankung, definiert durch ≥ 3 empfindliche von 68 Gelenken und ≥ 3 geschwollene von 66 geschwollenen Gelenken sowohl beim Screening als auch am ersten Tag.

   UND Die Teilnehmer erhielten ≥ 4 Wochen lang Standarddosen von NSAR oder csDMARDS (MTX ≤ 25 mg/Woche), Sulfasalazin (3 Gramm pro Tag) und Leflunomid (≤ 20 mg/Tag), verabreicht für ≥ 3 Monate und in einer stabilen Dosis für ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Unverträglichkeit gegenüber NSAR oder DMARDs, wie vom Prüfer beurteilt. Andere traditionelle DMARDS, die nicht als verbotene Begleitmedikation aufgeführt sind, können nach Rücksprache mit dem Studienarzt in Betracht gezogen werden.

6. Um an der Studie teilnehmen zu können, muss der Prüfer auf der Grundlage klinischer Bewertungen, einschließlich Laborsicherheitstests, Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen und 12-Kanal-EKG, die beim Screening-Besuch und davor durchgeführt wurden, beurteilen, dass er sich in einem guten Gesundheitszustand befindet die erste Dosis des Studienmedikaments.

7. Das weibliche Subjekt ist postmenopausal (mindestens 1 Jahr; muss durch follikelstimulierendes Hormon (FSH) bestätigt werden, wenn seit der letzten Menstruation weniger als 2 Jahre vergangen sind), dauerhaft sterilisiert (z. B. Eileiterverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder wenn Sie im gebärfähigen Alter sind und sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen können, müssen Sie der Anwendung einer der beiden unten aufgeführten hochwirksamen Verhütungsmethoden zustimmen. Männliche Teilnehmer mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen außerdem zustimmen, zwei der unten aufgeführten hochwirksamen Verhütungsmethoden gemeinsam anzuwenden. Dieses Kriterium muss vom Screening-Besuch bis 6 Wochen nach der letzten Dosis bei Frauen und bis 90 Tage nach der letzten Dosis bei Männern befolgt werden.

   A. Das Folgende gilt für alle weiblichen Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter und Partnerinnen männlicher Freiwilliger, die an der Studie teilnehmen.

   ich. Implantierbare Hormonverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs.

   ii. Intrauterinpessar. iii. Intrauterines Hormonfreisetzungssystem. iv. Beidseitiger Tubenverschluss. v. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Ovulationshemmung:

   1. Oral
   2. Intravaginal
   3. Transdermal
   4. Injizierbares vi. Die alleinige Hormonverhütung mit Gestagen (oral oder injizierbar) ist mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden.

   vii. Vasektomierter Partner viii. Sexuelle Abstinenz – dies gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienintervention verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss anhand der Studiendauer und des bevorzugten und üblichen Lebensstils des Teilnehmers bewertet werden.

   ix. Eine Kombination aus Kondomen für den Mann mit entweder einer Gebärmutterhalskappe, einem Diaphragma oder einem Schwamm mit Spermizid (Doppelbarriere-Methode) b. Für alle männlichen Studienteilnehmer gilt: i. Sexuelle Abstinenz – dies gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienintervention verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss für die Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.

   ii. Eine Kombination aus Kondomen für den Mann mit entweder einer Gebärmutterhalskappe, einem Diaphragma oder einem Schwamm mit Spermizid (Doppelbarriere-Methode).

   iii. Vasektomie

8. Negativer Serum-B-Human-Choriongonadotropin-Test beim Screening (für alle Frauen) und negative Urinschwangerschaft bei Randomisierung (Tag 1) (Frauen im gebärfähigen Alter) vor der Verabreichung des Prüfpräparats.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, qualifizieren sich nicht für die Teilnahme an der Studie:

  1. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Erkrankungen oder anderer Gründe, die nach Ansicht des PI die Teilnahme des Probanden an dieser Studie beeinträchtigen würden
  2. Anamnese eines nach Meinung des PI klinisch signifikanten Drogen- oder Alkoholmissbrauchs innerhalb der letzten 6 Monate
  3. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die sich derzeit einer Unfruchtbarkeitsbehandlung unterziehen, oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine Schwangerschaft planen.
  4. Jede bekannte Malignität in der Vorgeschichte innerhalb von 5 Jahren, außer vollständig behandelte, nicht metastasierte Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder lokalisiertes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
  5. Jede bekannte Vorgeschichte einer anderen rheumatologischen, autoimmunen oder kutanen Erkrankung als RA (mit Ausnahme des sekundären Sjögren-Syndroms) oder PSA.
  6. Erhebliche systemische Beteiligung als Folge von RA/PsA (aktive Vaskulitis, Lungenfibrose oder Felty-Syndrom).
  7. Derzeit gibt es Nicht-Plaque-Formen der Psoriasis, z. erythrodermisch, guttata oder pustulöser, mit Ausnahme der zulässigen Nagelpsoriasis.
  8. Erhalt einer Prüftherapie vor weniger als 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie

  9. Erhalt einer der folgenden ausgeschlossenen Therapien:

     Jede zelldepletierende Therapie, einschließlich, aber beschränkt auf, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Rituximab, Ocrelizumab oder Ofatumumab.

     Sie haben zuvor tsDMARDs erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Inhibitoren der Janus-Kinase (JAK), der Bruton-Tyrosinkinase oder der Tyrosinkinase 2, einschließlich Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib, Ibrutinib oder Fenebrutinib.

     Sie haben zuvor immunmodulatorische bDMARDs erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Adalimumab, Golimumab, Ustekinumab, Secukinumab, Tocilizumab, Abatacept, Belimumab, Anifrolumab oder andere Inhibitoren von TNF, IL-6, IL-23 oder IL-17. Sie haben andere konventionelle DMARDs erhalten (nicht zulässig gemäß Einschlusskriterium 3) innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten vor dem Screening-Besuch.

  10. Fehlende Reaktion auf > 1 Therapeutikum, das auf den Tumornekrosefaktor abzielt.
  11. Wenn der Proband Prednison erhält, muss er eine stabile Dosis erhalten, die das Äquivalent von 10 mg Prednison pro Tag (RA und PsA) nicht überschreiten darf, und die Dosis muss ≥ 4 Wochen vor Tag 1 stabil sein. Keine injizierten Kortikosteroide 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (z. B. intraartikulär, intramuskulär oder intravenös)

  12. Einsatz von Psoriasis-Behandlungen:

      1. Orale oder topische Retinoide 2 Wochen vor Tag 1 und während der gesamten Studie
      2. Topische Behandlungen (Steroide oder JAK-Inhibitoren) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 und während der gesamten Studie
      3. PUVA- oder UVB-Phototherapie innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 und während der gesamten Studie.
  13. Keine hochwirksamen Opioid-Analgetika 2 Wochen vor Studienbeginn und während der Studie. Die analgetische Dosis muss vom Screening bis zum Abschluss der Studie stabil bleiben.

  14. COVID 19:

      Der Proband hat jederzeit während des Screening-Zeitraums einen positiven COVID-19-Status (bestätigt durch klinische Anzeichen und Symptome und einen positiven SARS-CoV-2 NAAT- oder Antigen-COVID-Schnelltest).

      ODER hat in den letzten 30 Tagen vor dem Screening eine aktuelle COVID-19-Impfung einschließlich einer Auffrischimpfung erhalten ODER hat eine antivirale Therapie zur Vorbeugung von COVID-19 erhalten, wie Nirmatrelvir/Ritonavir, Remdesivir, Molnupiravir, Interferone, Anti-SARS-CoV -2 monoklonale Antikörper, IVIG SARS-CoV-2, COVID-19-Rekonvaleszenzplasma usw. innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening

  15. Der Proband hat beim Screening klinische oder labortechnische Hinweise auf eine aktive oder latente Tuberkulose (TB)-Infektion, beurteilt durch QuantiFERON-TB-Gold oder einen Hauttest auf gereinigtes Proteinderivat oder einen gleichwertigen Test (oder beides, falls gemäß den örtlichen Richtlinien erforderlich) und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, die innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening angefertigt wurden, können anstelle während des Screenings verwendet werden, wenn die von einem qualifizierten Arzt gelesenen Unterlagen keine Hinweise auf eine Infektion oder Malignität belegen.
  16. Jede aktive oder wiederkehrende Infektion innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening, die intravenöse oder orale Antibiotika erfordert.

  17. Folgende Laborwerte beim Screening-Besuch ermittelt:

      Hämoglobin < 9 g/dl bei Männern und < 8,5 g/dl bei Frauen. WBC <3,5 x 109/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500 Zellen/µL (oder < 1200 Zellen/µL für schwarze Teilnehmer afrikanischer Abstammung) Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase > 2,0 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Bilirubin >= ULN; Bilirubin > ULN Serumkreatinin > 1,5 x ULN; Blutplättchen < 100.000 Zellen/[mm^3] (10^9/L); Klinisch signifikante abnormale Screening-Laborergebnisse, wie vom Prüfer bewertet

  18. Akut verschlechterte Nierenfunktion innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening oder geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min gemäß CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung
  19. Teilnehmer mit aktiver oder latenter Tuberkulose in der Vorgeschichte werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, es kann eine Dokumentation einer vollständigen Tuberkulosebehandlung im Einklang mit den lokalen Richtlinien des Landes vorgelegt werden.
  20. Der Proband weist beim Screening oder bei der Aufnahme einen klinisch signifikanten Befund im 12-Kanal-EKG auf. HINWEIS: Ein QTc(F)-Intervall von >450 ms bei männlichen Teilnehmern oder >470 ms bei weiblichen Teilnehmern ist die Grundlage für den Ausschluss von der Studie. Das EKG kann zu Bestätigungszwecken einmal wiederholt werden, wenn die erhaltenen Anfangswerte die angegebenen Grenzwerte überschreiten.
  21. Proband mit positiven Ergebnissen für HBsAg (Hepatitis-B-Oberflächenantigen) und/oder HBcAb (Hepatitis-B-Kernantikörper) und/oder HCV-Ab (Hepatitis-C-Antikörper) und/oder HIV-Ab (Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus).
  22. Blutverlust von >250 ml oder gespendetes Blut innerhalb von 56 Tagen oder gespendetes Plasma innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening.
  23. Kürzliche Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen wie Influenza, Masern, Mumps und Röteln (MMR), Herpes Zoster, Varizellen, Gelbfieber, Rotavirus-Impfstoff usw. oder inaktivierten Impfstoffen wie Hepatitis A, Tollwutimpfstoff usw. in der Vergangenheit 30 Tage.
  24. Infektionsgeschichte 1) die einen Krankenhausaufenthalt oder eine parenterale antimikrobielle Therapie innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 erfordert oder 2) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 mit einer oralen antimikrobiellen Therapie behandelt wird.
  25. Subjekt ist das Personal der Ermittlungsstelle, das Personal des Sponsors oder ein Mitglied ihrer unmittelbaren Familienangehörigen (Ehepartner, Elternteil, Kind oder Geschwister, ob leiblich oder legal adoptiert).