Sikkerhed og farmakokinetik af LPX-TI641 ved reumatoid arthritis og psoriasisgigt

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen har underskrevet en Informed Consent Form (ICF) før undersøgelsesspecifikke procedurer udføres
2. ≥ 18 år, uanset race og etnicitet.
3. Body Mass Index (BMI) 18,0-35,0 kg/m2, inklusive, ved screening.
4. Deltagerne er villige og i stand til at overholde kravene til undersøgelsesprotokol, herunder, men ikke begrænset til, planlagte ambulante besøg, indlagt hospitalsophold, laboratorietests og 12-aflednings-EKG'er.

5. A. Diagnose af RA og opfyldelse af 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) klassificeringskriterier for RA mindst 3 måneder før screening OG Aktiv sygdom defineret ved ≥ 6 ømme ud af 68 led og ≥ 6 hævede ud af 66 hævede led ved både screening og dag 1.

   OG Deltagerne modtog konventionel syntetisk sygdomsmodificerende antirheumatic drug (csDMARD) behandling i ≥ 3 måneder og på en stabil dosis i ≥ 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Den tilladte csDMARD omfatter methotrexat (MTX) (≤ 25 mg/uge), sulfasalazin (3 gram om dagen), hydroxychloroquin (≤400 mg/dag), chloroquin (≤250 mg/dag) og leflunomid (≤ 20 mg/dag) eller intolerance csDMARD som vurderet af investigator ELLER B. PsA-diagnose af mindst 3 måneders varighed før datoen for første screening med klassifikation af psoriasisarthritis (CASPAR) bekræftet diagnose ved screening. Har aktiv psoriasis defineret ved mindst 1 psoriasislæsion >= 2 cm diameter i andre områder end aksillen eller lysken.

   OG Aktiv sygdom defineret ved ≥ 3 ømme ud af 68 led og ≥ 3 hævede ud af 66 hævede led ved både screening og dag 1.

   OG Deltagerne modtog standarddoser af NSAID i ≥4 uger eller csDMARDS (MTX ≤ 25 mg/uge), sulfasalazin (3 gram om dagen) og leflunomid (≤ 20 mg/dag), administreret i ≥ 3 måneder og i en stabil dosis i ≥ 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller intolerance over for NSAID'er eller DMARD'er som vurderet af investigator. Andre traditionelle DMARDS, der ikke er opført som en forbudt samtidig medicin, kan overvejes efter drøftelse med undersøgelseslægen.

6. Forsøgspersonen skal vurderes at være ved godt helbred af investigator for at deltage i undersøgelsen, baseret på kliniske evalueringer, herunder laboratoriesikkerhedstest, sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og 12-aflednings-EKG konkurreret ved screeningbesøget og før kl. den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

7. Kvindelig forsøgsperson er postmenopausal (mindst 1 år; skal bekræftes af follikelstimulerende hormon (FSH), hvis det er mindre end 2 år siden sidste menstruation), permanent steriliseret (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller hvis de er i den fødedygtige alder og er involveret i seksuel aktivitet, der kan resultere i graviditet, skal acceptere at bruge to af de yderst effektive præventionsmetoder, der er anført nedenfor. Mandlige deltagere med en partner i den fødedygtige alder skal også acceptere at bruge to af de yderst effektive præventionsmetoder, der er anført nedenfor, mellem dem begge. Dette kriterium skal følges fra screeningsbesøg til 6 uger efter den sidste dosis hos kvinder og i 90 dage efter den sidste dosis for mænd.

   en. Følgende gælder for alle kvindelige deltagere med den fødedygtige alder og kvindelige partnere til mandlige frivillige, der er indskrevet i undersøgelsen.

   jeg. Implanterbar hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning.

   ii. Intrauterin enhed. iii. Intrauterint hormonfrigørende system. iv. Bilateral tubal okklusion. v. Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

   1. Oral
   2. Intravaginalt
   3. Transdermal
   4. Injicerbar vi. Hormonprævention, der kun indeholder gestagen (oral eller injicerbar) er forbundet med hæmning af ægløsning.

   vii. Vasektomiseret partner viii. Seksuel afholdenhed -dette betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesinterventionen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​undersøgelsen og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   ix. En kombination af mandlige kondomer med enten cervikal hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid (dobbeltbarrieremetoder) b. Følgende gælder for alle mandlige deltagere i undersøgelsen: i. Seksuel afholdenhed - dette betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesinterventionen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes for undersøgelsen og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   ii. En kombination af mandlige kondomer med enten cervikal hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid (dobbeltbarrieremetoder).

   iii. Vasektomi

8. Negativ serum B-human choriongonadotropintest ved screening (for alle kvinder) og negativ uringraviditet ved randomisering (dag 1) (humaner i den fødedygtige alder) før administration af forsøgsprodukt.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert emne, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke kvalificere sig til at deltage i undersøgelsen:

  1. Anamnese med klinisk signifikante medicinske tilstande eller enhver anden grund, der efter PI's mening ville forstyrre forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse
  2. Anamnese med klinisk signifikant ifølge PI's opfattelse stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 6 måneder
  3. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der i øjeblikket gennemgår infertilitetsbehandlinger, eller kvinder, der har til hensigt at blive gravide i løbet af studietilmeldingen.
  4. Enhver kendt anamnese med malignitet inden for 5 år bortset fra fuldstændigt behandlede ikke-metastatiske basalcellecarcinomer eller pladecellecarcinomer i huden eller lokaliseret carcinom in situ af livmoderhalsen.
  5. Enhver kendt historie med en anden reumatologisk, autoimmun eller kutan sygdom end RA (undtagen sekundært Sjögrens syndrom) eller PSA.
  6. Signifikant systemisk involvering sekundært til RA/PsA (aktiv vaskulitis, pulmonal fibrose eller Feltys syndrom).
  7. Har i øjeblikket ikke-plaque former for psoriasis f.eks. erytrodermisk, guttat eller pustulær med undtagelse af neglepsoriasis, som er tilladt.
  8. Modtagelse af en forsøgsbehandling mindre end 3 måneder eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før første administration af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsen

  9. Modtagelse af en af ​​følgende udelukkede behandlinger:

     Enhver celledepleterende behandling, inklusive men begrænset til anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, rituximab, ocrelizumab eller ofatumumab.

     Har tidligere modtaget tsDMARD'er, herunder men ikke begrænset til hæmmere af Janus kinase (JAK), Bruton tyrosinkinase eller tyrosinkinase 2, herunder baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib eller fenebrutinib.

     Har tidligere modtaget immunmodulerende bDMARD'er, herunder, men ikke begrænset til, adalimumab, golimumab, ustekinumab, secukinumab, tocilizumab, abatacept, belimumab, anifrolumab eller andre hæmmere af TNF, IL-6, IL-23 eller IL-17 Modtagelse af enhver anden konventionel DMARD (ikke tilladt i henhold til inklusionskriterier 3) inden for mindre end 5 halveringstider før screeningsbesøget.

  10. Manglende respons på > 1 terapeutisk middel rettet mod tumornekrosefaktor.
  11. Hvis patienten er på prednison, skal patienten have en stabil dosis, der ikke må overstige 10 mg prednison pr. dag (RA og PsA), og dosis skal være stabil i ≥ 4 uger før dag 1. Ingen injicerede kortikosteroider 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet (f.eks. intraartikulært, intramuskulært eller intravenøst)

  12. Brug af psoriasisbehandlinger:

      1. Orale eller topiske retinoider 2 uger før dag 1 og gennem hele undersøgelsen
      2. Topiske behandlinger (steroider eller JAK-hæmmere) inden for 2 uger før dag 1 og gennem hele undersøgelsen
      3. PUVA- eller UVB-fototerapi inden for 4 uger før dag 1 og under hele undersøgelsen.
  13. Ingen højpotente opioidanalgetika 2 uger før baseline og under undersøgelsen. Analgetisk dosis skal forblive stabil hele vejen fra screening til afslutning af undersøgelsen.

  14. COVID-19:

      Forsøgspersonen har COVID-19 positiv status (bekræftet af kliniske tegn og symptomer og en positiv SARS-CoV-2 NAAT eller hurtig antigen COVID-test) på et hvilket som helst tidspunkt i screeningsperioden.

      OR har fået nylig COVID-19-vaccination inklusive en boosterdosis inden for de seneste 30 dage før screening ELLER har modtaget antiviral behandling beregnet til at forebygge COVID-19 såsom nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir, molnupiravir, interferoner, anti-SARS-CoV -2 monoklonale antistoffer, IVIG SARS-CoV-2, COVID-19 rekonvalescent plasma osv. inden for de seneste 30 dage før screening

  15. Forsøgspersonen har klinisk eller laboratoriebevis for aktiv eller latent tuberkulose (TB)-infektion ved screening vurderet ved QuantiFERON-TB-Gold eller en hudtest med oprenset proteinderivat eller tilsvarende (eller begge dele, hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer) og røntgen af ​​thorax. Røntgenbilleder af thorax taget inden for 2 måneder før screening kan anvendes i stedet for under screening, hvis der er dokumentation, der ikke viser tegn på infektion eller malignitet, aflæst af kvalificeret læge.
  16. Enhver aktiv eller tilbagevendende infektion inden for de seneste 4 uger før screening, der kræver IV eller orale antibiotika.

  17. Laboratorieværdier af følgende ved screeningbesøget:

      Hæmoglobin < 9 g/dL for mænd og < 8,5 g/dL for kvinder WBC <3,5X109/L; Absolut neutrofiltal (ANC) < 1500 celler/µL, (eller < 1200 celler/µL for sorte deltagere af afrikansk afstamning) Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase > 2,0 x den øvre grænse for normal (ULN) eller bilirubin >= ULN; Bilirubin >ULN Serumkreatinin > 1,5 x ULN; Blodplader < 100.000 celler/[mm^3] (10^9/L); Klinisk signifikante abnorme screeningslaboratorieresultater som vurderet af investigator

  18. Akut forværret nyrefunktion inden for de seneste 3 måneder før screening eller estimeret kreatininclearance <60 ml/min ved CKD-EPI kreatinin-ligning
  19. Deltagere med en historie med aktiv eller latent TB vil blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre dokumentation for fuldstændig TB-behandling, i overensstemmelse med lokale landeretningslinjer, kan fremlægges.
  20. Forsøgspersonen har ethvert klinisk signifikant fund på 12-aflednings-EKG ved screening eller indlæggelse. BEMÆRK: QTc(F)-interval på >450 msek hos mandlige deltagere eller >470 msek hos kvindelige deltagere vil være grundlaget for udelukkelse fra undersøgelsen. EKG kan gentages én gang til bekræftelsesformål, hvis de opnåede startværdier overstiger de specificerede grænser.
  21. Forsøgsperson med positive resultater for HBsAg (hepatitis B overfladeantigener) og/eller HBcAb (hepatitis B kerneantistoffer) og/eller HCV Ab (hepatitis C antistoffer) og/eller HIV Ab (humant immundefekt virus antistoffer).
  22. Blodtab på >250 ml eller doneret blod inden for 56 dage eller doneret plasma inden for 7 dage efter screening.
  23. Nylig vaccination med levende svækkede vacciner såsom influenza, mæslinger, fåresyge og røde hunde (MMR), Herpes zoster, skoldkopper, gul feber, Rotavirus-vaccine osv., eller inaktiverede vacciner som hepatitis A, rabiesvaccine osv. tidligere 30 dage.
  24. Anamnese med infektion 1) der kræver hospitalsindlæggelse eller parenteral antimikrobiel behandling inden for 3 måneder før dag 1 eller 2) behandlet med oral antimikrobiel behandling inden for 2 uger før dag 1.
  25. Emnet er personale på undersøgelsesstedet, sponsorpersonale eller et medlem af deres nærmeste familie (ægtefælle, forælder, barn eller søskende, uanset om det er biologisk eller lovligt adopteret).