Sicurezza e farmacocinetica di LPX-TI641 nell'artrite reumatoide e nell'artrite psoriasica

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto ha firmato un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio
2. ≥ 18 anni, indipendentemente dalla razza ed etnia.
3. Indice di massa corporea (BMI) 18,0-35,0 kg/m2, compreso, alla vagliatura.
4. I partecipanti sono disposti e in grado di aderire ai requisiti del protocollo di studio inclusi, a titolo esemplificativo, visite ambulatoriali programmate, degenza ospedaliera, test di laboratorio ed ECG a 12 derivazioni.

5. A. Diagnosi di artrite reumatoide e rispondenza ai criteri di classificazione dell'artrite reumatoide dell'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) del 2010 almeno 3 mesi prima dello screening E Malattia attiva definita da ≥ 6 articolazioni dolenti su 68 e ≥ 6 gonfiore su 66 conteggi di articolazioni gonfie sia allo screening che al giorno 1.

   E I partecipanti hanno ricevuto una terapia convenzionale con farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici (csDMARD) per ≥ 3 mesi e con una dose stabile per ≥ 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I csDMARD consentiti includono metotrexato (MTX) (≤ 25 mg/settimana), sulfasalazina (3 grammi al giorno), idrossiclorochina (≤ 400 mg/giorno), clorochina (≤ 250 mg/giorno) e leflunomide (≤ 20 mg/giorno) o intolleranza a csDMARD valutato dallo sperimentatore OPPURE B. Diagnosi di AP di almeno 3 mesi prima della data del primo screening con diagnosi confermata dalla classificazione dell'artrite psoriasica (CASPAR) allo screening. Avere psoriasi attiva definita da almeno 1 lesione psoriasica di diametro >= 2 cm in aree diverse dall'ascella o dall'inguine.

   E Malattia attiva definita dal conteggio di ≥ 3 articolazioni dolenti su 68 e ≥ 3 tumefatte su 66 articolazioni tumefatte sia allo screening che al giorno 1.

   E I partecipanti hanno ricevuto dosi standard di FANS per ≥ 4 settimane o csDMARDS (MTX ≤ 25 mg/settimana), sulfasalazina (3 grammi al giorno) e leflunomide (≤ 20 mg/giorno), somministrati per ≥ 3 mesi e con una dose stabile per ≥ 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o intolleranza ai FANS o ai DMARD valutata dallo sperimentatore. Altri DMARD tradizionali non elencati come farmaci concomitanti vietati possono essere presi in considerazione previa discussione con il medico dello studio.

6. Per partecipare allo studio, il soggetto deve essere giudicato in buona salute dallo sperimentatore, sulla base di valutazioni cliniche, inclusi test di sicurezza di laboratorio, anamnesi, esame fisico, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni effettuato durante la visita di screening e prima della visita di screening. la prima dose del farmaco in studio.

7. Il soggetto femminile è in postmenopausa (almeno 1 anno; da confermare con l'ormone follicolo-stimolante (FSH) se sono trascorsi meno di 2 anni dall'ultimo periodo mestruale), permanentemente sterilizzato (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale o se in età fertile e impegnati in attività sessuali che possono provocare una gravidanza devono accettare di utilizzare due dei metodi contraccettivi altamente efficaci elencati di seguito. I partecipanti di sesso maschile con un partner potenzialmente fertile devono inoltre accettare di utilizzare tra loro due dei metodi contraccettivi altamente efficaci elencati di seguito. Questo criterio deve essere seguito dalla visita di screening fino a 6 settimane dopo l'ultima dose nelle femmine e per 90 giorni dopo l'ultima dose per i maschi.

   UN. Quanto segue si applica a tutte le partecipanti di sesso femminile potenzialmente fertili e alle partner di volontari di sesso maschile arruolati nello studio.

   io. Contraccezione ormonale impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione.

   ii. Dispositivo intrauterino. iii. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni. iv. Occlusione tubarica bilaterale. v. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinico) associata all'inibizione dell'ovulazione:

   1. Orale
   2. Intravaginale
   3. Transdermico
   4. Iniettabile vi. La contraccezione ormonale a base di solo progestinico (orale o iniettabile) è associata all'inibizione dell'ovulazione.

   vii. Partner vasectomizzato viii. Astinenza sessuale - questo è considerato un metodo altamente efficace solo se definito come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato all'intervento in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in base alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

   ix. Una combinazione di preservativi maschili con cappuccio cervicale, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera) b. Quanto segue si applica a tutti i partecipanti maschi allo studio: i. Astinenza sessuale: questo è considerato un metodo altamente efficace solo se definito come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato all'intervento in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata per lo studio e lo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

   ii. Una combinazione di preservativi maschili con cappuccio cervicale, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera).

   iii. Vasectomia

8. Test della gonadotropina corionica umana B nel siero negativo allo screening (per tutte le donne) e gravidanza negativa nelle urine alla randomizzazione (giorno 1) (donne in età fertile) prima della somministrazione del prodotto in studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri non sarà idoneo per l'ingresso nello studio:

  1. Storia di condizioni mediche clinicamente significative o qualsiasi altro motivo che, a giudizio del PI, interferirebbe con la partecipazione del soggetto a questo studio
  2. Storia di abuso di droghe o alcol clinicamente significativo secondo l'opinione dell'investigatore privato negli ultimi 6 mesi
  3. Donne in gravidanza o in allattamento o donne attualmente sottoposte a trattamenti per l'infertilità o donne che intendono rimanere incinte durante il periodo di iscrizione allo studio.
  4. Qualsiasi storia nota di tumore maligno negli ultimi 5 anni diversa dai carcinomi basocellulari non metastatici completamente trattati o dai carcinomi a cellule squamose della pelle o dal carcinoma localizzato in situ della cervice.
  5. Qualsiasi storia nota di malattia reumatologica, autoimmune o cutanea diversa dall'artrite reumatoide (eccetto la sindrome di Sjögren secondaria) o PSA.
  6. Coinvolgimento sistemico significativo secondario ad artrite reumatoide/artrite psoriasica (vasculite attiva, fibrosi polmonare o sindrome di Felty).
  7. Attualmente presentano forme di psoriasi senza placche, ad es. eritrodermica, guttata o pustolosa ad eccezione della psoriasi ungueale che è consentita.
  8. Ricezione di una terapia sperimentale inferiore a 3 mesi o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) prima della prima somministrazione del trattamento in studio e durante lo studio

  9. Ricezione di una qualsiasi delle seguenti terapie escluse:

     Qualsiasi terapia di deplezione cellulare inclusi ma limitati a anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, rituximab, ocrelizumab o ofatumumab.

     Hanno ricevuto precedenti tsDMARD inclusi, ma non limitati a, inibitori di Janus chinasi (JAK), tirosina chinasi di Bruton o tirosina chinasi 2, inclusi baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib o fenebrutinib.

     Hanno ricevuto precedenti bDMARD immunomodulatori inclusi, ma non limitati a adalimumab, golimumab, ustekinumab, secukinumab, tocilizumab, abatacept, belimumab, anifrolumab o altri inibitori del TNF, IL-6, IL-23 o IL-17 Ricezione di qualsiasi altro DMARD convenzionale (non consentito per il criterio di inclusione 3) entro meno di 5 emivite, prima della visita di screening.

  10. Mancanza di risposta a > 1 agente terapeutico mirato al fattore di necrosi tumorale.
  11. Se assume prednisone, il soggetto deve assumere una dose stabile, non superiore a 10 mg di prednisone al giorno (AR e AP), e la dose deve essere stabile per ≥ 4 settimane prima del Giorno 1. Nessun corticosteroide iniettato 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (ad esempio intraarticolare, intramuscolare o endovenosa)

  12. Utilizzo dei trattamenti per la psoriasi:

      1. Retinoidi orali o topici 2 settimane prima del Giorno 1 e durante lo studio
      2. Trattamenti topici (steroidi o inibitori JAK) entro 2 settimane prima del giorno 1 e durante lo studio
      3. Fototerapia PUVA o UVB entro 4 settimane prima del Giorno 1 e durante lo studio.
  13. Nessun analgesico oppioide ad alta potenza 2 settimane prima del basale e durante lo studio. La dose analgesica deve rimanere stabile dallo screening fino al completamento dello studio.

  14. COVID 19:

      Il soggetto ha uno stato positivo al COVID-19 (confermato da segni e sintomi clinici e un NAAT SARS-CoV-2 o un test COVID rapido antigene) in qualsiasi momento durante il periodo di screening.

      OPPURE ha ricevuto una recente vaccinazione contro il COVID-19 inclusa una dose di richiamo negli ultimi 30 giorni prima dello screening OPPURE ha ricevuto una terapia antivirale intesa a prevenire il COVID-19 come nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir, molnupiravir, interferoni, anti-SARS-CoV -2 anticorpi monoclonali, IVIG SARS-CoV-2, plasma convalescente COVID-19, ecc. negli ultimi 30 giorni prima dello screening

  15. Il soggetto ha evidenza clinica o di laboratorio di infezione tubercolare (TBC) attiva o latente allo screening valutata mediante QuantiFERON-TB-Gold o un test cutaneo su derivati ​​proteici purificati o equivalente (o entrambi se richiesto dalle linee guida locali) e radiografia del torace. Le radiografie del torace effettuate entro 2 mesi prima dello screening possono essere utilizzate invece che durante lo screening se esiste documentazione che non mostri segni di infezione o tumore maligno come letto da un medico qualificato.
  16. Qualsiasi infezione attiva o ricorrente nelle ultime 4 settimane prima dello screening che richieda antibiotici per via endovenosa o orale.

  17. Valori di laboratorio dei seguenti parametri alla visita di screening:

      Emoglobina < 9 g/dL per i maschi e < 8,5 g/dL per le femmine WBC < 3,5X109/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500 cellule/μL, (o < 1200 cellule/μL per partecipanti neri di origine africana) Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi > 2,0 x il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina >= ULN; Bilirubina >ULN Creatinina sierica > 1,5 volte l'ULN; Piastrine < 100.000 cellule/[mm^3] (10^9/L); Risultati di laboratorio di screening anomali clinicamente significativi valutati dallo sperimentatore

  18. Peggioramento acuto della funzionalità renale negli ultimi 3 mesi prima dello screening o clearance stimata della creatinina <60 ml/min mediante l'equazione della creatinina CKD-EPI
  19. I partecipanti con una storia di tubercolosi attiva o latente saranno esclusi dallo studio, a meno che non possa essere fornita la documentazione del trattamento completo della tubercolosi, coerente con le linee guida del paese locale.
  20. Il soggetto presenta qualsiasi risultato clinicamente significativo sull'ECG a 12 derivazioni al momento dello screening o del ricovero. NOTA: l'intervallo QTc(F) >450 msec nei partecipanti di sesso maschile o >470 msec nelle partecipanti di sesso femminile costituirà la base per l'esclusione dallo studio. L'ECG può essere ripetuto una volta a scopo di conferma se i valori iniziali ottenuti superano i limiti specificati.
  21. Soggetto con risultati positivi per HBsAg (antigeni di superficie dell'epatite B) e/o HBcAb (anticorpi core dell'epatite B) e/o HCV Ab (anticorpi dell'epatite C) e/o HIV Ab (anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana).
  22. Perdita di sangue >250 ml o sangue donato entro 56 giorni o plasma donato entro 7 giorni dallo screening.
  23. Vaccinazione recente con vaccini vivi attenuati come quelli contro l'influenza, il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR), Herpes zoster, varicella, febbre gialla, vaccino contro il rotavirus, ecc., o vaccini inattivati ​​come l'epatite A, il vaccino contro la rabbia, ecc. in passato 30 giorni.
  24. Storia di infezione 1) che ha richiesto ospedalizzazione o terapia antimicrobica parenterale nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1 o 2) trattata con terapia antimicrobica orale nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1.
  25. Il soggetto è il personale del sito investigativo, il personale sponsor o un membro della loro famiglia immediata (coniuge, genitore, figlio o fratello biologico o legalmente adottato).