Konstrukce a validace predikčního modelu pro všechny – příčina úmrtnosti do 30 dnů po operaci u kriticky nemocných pacientů podstupujících urgentní gastrointestinální operaci (EGS-30MP)

1. Pozadí výzkumu Gastrointestinální operace hrají zásadní roli v léčbě poruch trávicího traktu. Nicméně vzhledem k jejich prodlouženému trvání, přítomnosti různých bakterií ve střevě, které mohou vést k bakteriální translokaci během operace, spolu se sníženou imunitní funkcí a sníženou funkcí střeva po operaci, je výskyt pooperačních infekcí relativně vysoký. To nejen snižuje efektivitu operace a zotavení pacienta, ale také prodlužuje pobyty v nemocnici a eskaluje ekonomickou zátěž. V závažných případech může dojít k sepsi, která může vést k úmrtí. Předchozí studie ukázaly, že riziko úmrtnosti spojené s akutními gastrointestinálními operacemi se může pohybovat od 15 % do 25 %.

   I když se široce používané skórovací systémy, jako je APACHE - Ⅱ a SOFA, používají k hodnocení rizika a predikci prognózy kriticky nemocných pacientů, jsou určeny především pro pacienty na jednotce intenzivní péče (JIP). V důsledku toho adekvátně nezohledňují jedinečné charakteristiky kriticky nemocných pacientů po urgentních gastrointestinálních operacích, jako je absence faktorů souvisejících s chirurgickým zákrokem, a tudíž postrádají pro onemocnění specifickou prediktivní schopnost pro riziko úmrtí. Kromě toho, zatímco některé modely strojového učení byly vyvinuty k predikci rizika úmrtí pacientů s běžným karcinomem žaludku a kolorekta, tyto modely postrádají nezávislou prospektivní validaci, což omezuje jejich klinickou použitelnost.

2. Cíle výzkumu 2.1 Primární cíl Hlavním cílem této studie je vytvořit predikční model pro mortalitu ze všech příčin do 30 dnů po urgentní gastrointestinální operaci u kriticky nemocných pacientů. Využitím pokročilých algoritmů strojového učení se snažíme identifikovat klíčové faktory spojené s úmrtností a vyvinout spolehlivý model, který dokáže přesně předpovědět pravděpodobnost úmrtí v tomto kritickém časovém rámci.

   2.2 Sekundární cíl Na základě predikcí úmrtnosti generovaných modelem se snažíme kvantifikovat závažnost nemocí pacientů. To umožní lékařům identifikovat vysoce rizikové pacienty v rané fázi a zavést včasné a cílené intervence. Doufáme, že tím zlepšíme výsledky pacientů, snížíme úmrtnost a zvýšíme celkovou kvalitu péče poskytované těmto pacientům.

3. Návrh výzkumu 3.1 Prostředí výzkumu a účastníci Studie bude provedena v První nemocnici Univerzity Jilin a je rozdělena do dvou odlišných fází.

Ve fázi vývoje bude provedena retrospektivní studie na kriticky nemocných pacientech, kteří podstoupili urgentní gastrointestinální operaci v období od července 2019 do července 2024. Klinická data týkající se úmrtí pacientů budou systematicky shromažďována ze systému elektronických lékařských záznamů nemocnice. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, ale nesplňují kritéria pro vyloučení, budou zařazeni do vývojové kohorty. Data těchto pacientů budou použita k vytvoření počátečního predikčního modelu.

Kritéria pro zařazení pacientů jsou následující: musí být starší 18 let, musí podstoupit urgentní gastrointestinální operaci, jak je definována desátou revizí Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD - 10), a splňovat kteroukoli z následujících kritických diagnostik pro pacienta Kritéria po operaci: potřeba pomoci ventilátoru na konci operace, potřeba infuze norepinefrinu vyšší než 1,0 μg/kg/min nebo dokonce v kombinaci s jinými vazopresorickými léky k udržení krve tlak, trpíte závažnou arytmií nebo máte selhání jiných orgánových funkcí.

Kritéria pro vyloučení zahrnují pacienty s povrchovými místy chirurgického zákroku, která nezahrnují dutinu břišní, pacienty, kterým chybí více než 30 % údajů, pacienty, kteří zemřeli během operace nebo jim byla léčba přerušena, pacienty s mnohočetnými poraněními a pacienty účastnící se jiných klinických studií. .

Ve fázi validace bude provedena prospektivní jednocentrová observační studie. Doba náboru pacientů je plánována na 5 měsíců a pooperační období sledování u každého pacienta bude 30 dní. Očekává se, že celá studie od jejího zahájení až po dokončení analýzy dat potrvá půl roku.

3.2 Určení velikosti vzorku Velikost vzorku pro tuto studii bude vypočítána pomocí metod navržených Harrellem et al. a Peduzzi a kol. Vzhledem k přibližně 8 klíčovým klinickým faktorům se odhaduje, že je zapotřebí alespoň 80 pacientů s příhodami (tj. 30denní mortalita ze všech příčin). Na základě předpokládané míry výskytu událostí 15 % bude trénovací soubor vyžadovat přibližně 534 případů a ověřovací soubor bude potřebovat 229 případů. Při poměru 7:3 mezi modelovací skupinou a validační skupinou je celková velikost vzorku 763 případů. Kromě toho je plánována externí validační kohorta přibližně 100 případů za účelem dalšího posouzení zobecnitelnosti modelu.

3.3 Sběr dat 3.3.1 Faktory expozice Demografické charakteristiky: Budou shromažďovány informace o pohlaví a věku pacientů. Tyto faktory mohou ovlivnit fyziologické reakce těla a schopnosti zotavení, což může potenciálně ovlivnit riziko úmrtnosti.

Lékařská anamnéza: Podrobnosti o minulých zdravotních stavech pacientů, včetně hypertenze, diabetu, kardiovaskulárních onemocnění, cerebrovaskulárních onemocnění, předchozích 颅脑 nebo spinálních operací, onemocnění ledvin, poruch imunitního systému, fibrilace síní, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a dalších relevantních podmínky, budou zaznamenány. Kromě toho budou zdokumentovány rizikové faktory životního stylu, jako je kouření a konzumace alkoholu.

Předoperační indikátory: Zahrnuje komplexní soubor výsledků laboratorních testů, jako je hematokrit, hemoglobin, počet krevních destiček, počet bílých krvinek, mezinárodní normalizovaný poměr, protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, pH arteriální krve, parciální tlak kyslíku, parciální tlak oxid uhličitý, hladiny laktátu, aspartátaminotransferáza, celkový bilirubin, albumin, sodík v séru, draslík v séru, vysoce citlivý C - reaktivní protein, prokalcitonin, mozek natriuretický peptid (BNP), troponin, D-dimer, kreatinin a dusík močoviny v krvi. Budou také shromažďovány další předoperační údaje, jako je klasifikace fyzického stavu Americké společnosti anesteziologů (ASA), tělesná teplota, srdeční frekvence, dechová frekvence, střední arteriální tlak a index oxygenace.

Intraoperační indikátory: Údaje jako délka operace, objem intraoperační infuze tekutiny, objem intraoperační transfuze červených krvinek, intraoperační výdej moči, peroperační krevní ztráta, peroperační střední arteriální tlak a přítomnost nebo nepřítomnost abdominální infekce budou být zaznamenán. Tyto faktory mohou přímo ovlivnit fyziologický stav pacienta během a po operaci.

Pooperační indikátory: Podobně jako u předoperačních laboratorních testů bude shromážděna řada pooperačních laboratorních výsledků. Kromě toho budou dokumentovány informace o tom, zda byly krevní produkty transfuzovány, klasifikace ASA a vitální znaky, jako je tělesná teplota, srdeční frekvence, dechová frekvence, střední arteriální tlak a index okysličení.

Pooperační patologie: Budou získány podrobnosti o pooperační patologii, včetně délky tumoru, diferenciace tumoru, stagingu pT, pN, pM a pTNM, jakož i počtu rakovinných uzlů. Tyto patologické rysy mohou poskytnout zásadní informace o závažnosti onemocnění a prognóze pacienta.

3.3.2 Měření výsledků Primární cílový bod: Primárním cílovým parametrem této studie je vše – příčina smrti do 30 dnů po operaci. Smrt ze všech příčin se týká smrti z jakékoli příčiny a poskytuje komplexní měřítko výsledku pacienta.

Sekundární koncový bod: Sekundární koncový bod je stav komplikací do 30 dnů po operaci. Komplikace budou hodnoceny pomocí klasifikačního systému Clavien - Dindo a budou zaznamenány a analyzovány komplikace stupně Ⅱ a vyšší. Ty mohou mimo jiné zahrnovat intraabdominální krvácení, gastrointestinální krvácení, prosakování anastomózy, chylózní píštěl, infekci v místě chirurgického zákroku (včetně intraabdominálních a incizních infekcí), střevní obstrukci, pooperační průjem, plicní infekci, infekci močových cest, kardiovaskulární příhody, cerebrovaskulární příhody a trombotická onemocnění.

3.4 Správa dat a statistická analýza 3.4.1 Správa dat Koordinátoři klinického výzkumu (CRC) budou zodpovědní za screening pacientů, kteří podstoupili urgentní gastrointestinální operaci v období od července 2019 do května 2024. Data budou shromažďována ze systému elektronických lékařských záznamů a pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, ale nikoli kritéria pro vyloučení, budou zaznamenáni. U pacientů, kteří zemřou během hospitalizace, budou data přímo evidována. Údaje o komplikacích do 30 dnů po operaci a úmrtích po propuštění budou získány prostřednictvím sledování.

Při každém operačním výkonu bude do zdravotnické dokumentace zapsáno jméno operujícího chirurga. Všichni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, včetně těch, kteří se odmítli zúčastnit, byli vyloučeni kvůli kritériím vyloučení nebo byli později odstraněni kvůli kritériím vyloučení, budou zdokumentováni spolu s důvody jejich vyloučení.

Sběr dat bude denně provádět CRC, která bude ověřovat a zaznamenávat zařazení pacientů, vyřazení pacientů, dosažení primárního cíle a měření sekundárního cíle. Dva postgraduální studenti budou sloužit jako operátoři zadávání dat a společně s CRC budou sbírat základní data. Bude použit systém podvojného zadávání dat, kdy jedna osoba data zadává a druhá ověřuje jejich správnost. Budou použity jak papírové, tak elektronické formuláře případových zpráv (CRF). Základní údaje budou zadány v den operace. U pacientů, kteří zemřou během hospitalizace, budou data primárního koncového bodu zadána před jejich smrtí. Patologické a další nemocniční informace budou zadány do jednoho týdne po propuštění pacienta. Údaje o komplikacích do 30 dnů po operaci a úmrtích po propuštění budou zadány do 30 dnů po operaci.

3.4.2 Statistická analýza Bude vytvořena databáze a statistická analýza bude provedena pomocí SPSS 25.0 a R 4.0.2 software. Pro spojitá data, která sledují normální rozdělení, se pro popis použije průměr ± směrodatná odchylka (x ± s) a pro skupinové srovnání se použije t-test. Pro data, která nesledují normální rozdělení, se použije medián a interkvartilní rozmezí [M(P25 - P75)] a pro skupinové srovnání se použije Mann - Whitney U test. Kategorická data budou prezentována jako procenta a pro skupinové srovnání bude použit chí-kvadrát test. Chybějící data budou dopočítána pomocí metody vícenásobného imputování Monte Carlo.

Nejprve bude provedena jednorozměrná analýza k identifikaci faktorů, které jsou významně spojeny s výsledkem. Poté budou proměnné, které vykazují statistickou významnost v jednorozměrné analýze, zahrnuty do regrese LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) za účelem výběru konečných proměnných pro sestavení modelu. Výkonnost modelu bude hodnocena pomocí několika metrik, včetně oblasti pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUC), citlivosti, specificity, pozitivní prediktivní hodnoty, negativní prediktivní hodnoty, Youdenova indexu a skóre F1. Všechny statistické testy budou oboustranné a statistická významnost bude nastavena na P < 0,05.

3.5 Kontrola zkreslení a řízení kvality Aby se zkreslení minimalizovalo, budou pro výběr chirurgů stanovena přísná kritéria. Lékaři na pohotovosti účastnící se studie musí být zběhlí v technikách urgentní gastrointestinální chirurgie a absolvovali alespoň 50 takových operací. Bude zřízen zkušební řídící výbor složený z chirurgů s více než 10letými zkušenostmi v oblasti gastrointestinálních operací. Než bude chirurgovi povoleno zařadit pacienty, bude muset poskytnout videa z jejich nedávných tří po sobě jdoucích urgentních gastrointestinálních operací. Komise použije metodu Delphi k hodnocení kvality chirurgického zákroku a určí, zda chirurg splňuje kritéria pro zařazení.

Během klinického hodnocení bude chirurgická kvalita hodnocena prostřednictvím videí a fotografií. Chirurgové budou muset během operace získat snímky průzkumu pánve. Není-li možné taková zobrazovací data získat, musí být zdokumentovány důvody nemožnosti tak učinit.

Chirurgové budou muset zaznamenat chirurgický proces do chirurgického zápisníku poskytnutého výzkumným centrem a vysvětlit jakékoli odchylky od standardizovaných chirurgických postupů. Řídící výbor pro hodnocení měsíčně přezkoumá stav zápisu a kvalitu zapsaných případů, aby zajistil množství a kvalitu případů zapsaných každým chirurgem.

Pro zajištění přesného sběru primárního cíle a prediktivních faktorů bude koordinátorem klinického výzkumu (CRC) jmenována vrchní sestra. CRC bude denně ověřovat zapsání, vyřazení pacientů a dosažení primárního cíle. Dva postgraduální studenti společně s ČKR neprodleně zadají údaje do formuláře elektronické kazuistiky (ECRF).

3.6 Hodnocení bezpečnosti Před zahájením studie budou změřeny základní fyzické známky a symptomy účastníků, včetně tělesné teploty, tepové frekvence, dechové frekvence a krevního tlaku. Budou dokončena předoperační hematologická a zobrazovací vyšetření, aby bylo zajištěno, že účastníci splňují kritéria pro zařazení a vyloučení.

Po operaci budou použity spojité proměnné k popisu pooperačních měření každého účastníka a jejich změn vzhledem k předoperační výchozí linii. Laboratorní indikátory budou klasifikovány jako nízké, normální nebo vysoké na základě normálního referenčního rozsahu. Zaznamenány budou změny z normálních nebo vysokých výchozích hodnot na nízké hodnoty po operaci a z normálních nebo nízkých výchozích hodnot na vysoké hodnoty po operaci. Nejnižší nebo nejvyšší pozorované hodnoty po operaci budou použity pro výpočet post-baseline nízkých nebo vysokých hodnot. Lékaři vyhodnotí tyto abnormální indikátory, aby určili, zda mají klinický význam, a bude hlášen podíl účastníků s „abnormálními a klinicky významnými“ změnami.

Fyzikální vyšetření, včetně všeobecných vyšetření, vyšetření hlavy, krku, hrudníku, plic, srdce, cév, břicha, páteře, končetin a nervového systému, jakož i vitálních funkcí, jako je krevní tlak, srdeční frekvence a tělesná teplota, budou provedeno. Statisticky budou popsána měření fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí a tělesné hmotnosti před a po léčbě, stejně jako jejich změny vzhledem k výchozí hodnotě. Jakékoli vitální funkce, které překračují normální rozsah nebo vykazují abnormální změny, budou zdokumentovány.

3.7 Etická hlediska Před zahájením studie bude získán etický souhlas Etické komise 1. nemocnice Univerzity Jilin. Způsobilí pacienti budou tváří v tvář informováni svými ošetřujícími chirurgy a budou muset podepsat informovaný souhlas. Proces informovaného souhlasu bude provádět ošetřující lékaři nebo vyšší lékaři.

Informace poskytnuté pacientům v informovaném souhlasu zahrnují: prohlášení o výzkumné povaze studie; komplexní a spravedlivé vysvětlení postupů, které je třeba dodržovat; podrobný popis povahy, předpokládané doby trvání a účelu studie; popis všech předvídatelných rizik nebo nepohodlí; popis všech potenciálních výhod; prohlášení o pečlivém zacházení a důvěrnosti údajů o pacientech, jakož i o době uchovávání údajů 15 let; prohlášení, že biologické materiály pacienta budou uchovávány po dobu 15 let; a prohlášení o dobrovolné účasti a odstoupení, objasňující, že odmítnutí účasti nepovede k žádnému potrestání nebo ztrátě výhod, na které má pacient nárok, a že pacient může ze studie kdykoli odstoupit bez sankcí nebo ztráty výhod. V případě vysazení bude pacientovi poskytnuta standardní léčba na stejné úrovni péče.