Konstrukcja i walidacja modelu przewidywania śmiertelności ze wszystkich przyczyn w ciągu 30 dni po operacji u pacjentów w stanie krytycznym poddawanych pilnej operacji przewodu pokarmowego (EGS-30MP)

1. Tło badawcze Operacje żołądkowo-jelitowe odgrywają zasadniczą rolę w leczeniu schorzeń przewodu pokarmowego. Niemniej jednak, ze względu na wydłużony czas ich działania, obecność różnorodnych bakterii w jelicie, co może prowadzić do translokacji bakterii podczas operacji, w połączeniu z obniżoną funkcją odpornościową i gorszą pracą jelit po operacji, częstość występowania infekcji pooperacyjnych jest stosunkowo wysoka. To nie tylko pogarsza skuteczność operacji i rekonwalescencji pacjenta, ale także wydłuża pobyt w szpitalu i zwiększa obciążenia ekonomiczne. W ciężkich przypadkach może wystąpić sepsa, która może zakończyć się śmiercią. Poprzednie badania wykazały, że ryzyko zgonu związane z pilnymi operacjami przewodu pokarmowego może wynosić od 15% do 25%.

   Chociaż szeroko stosowane systemy punktacji, takie jak APACHE - Ⅱ i SOFA, są wykorzystywane do oceny ryzyka i przewidywania rokowania u pacjentów w stanie krytycznym, są one przeznaczone głównie dla pacjentów przebywających na Oddziale Intensywnej Terapii (OIOM). W rezultacie nie uwzględniają one w sposób wystarczający unikalnych cech krytycznie chorych pacjentów po nagłych operacjach przewodu pokarmowego, takich jak brak czynników związanych z zabiegiem chirurgicznym, a tym samym brak im specyficznej dla choroby mocy predykcyjnej ryzyka zgonu. Ponadto chociaż opracowano pewne modele uczenia maszynowego w celu przewidywania ryzyka zgonu u pacjentów z powszechnymi nowotworami żołądka i jelita grubego, modelom tym brakuje niezależnej prospektywnej walidacji, co ogranicza ich zastosowanie kliniczne.

2. Cele badawcze 2.1 Cel główny Głównym celem tego badania jest skonstruowanie modelu prognostycznego śmiertelności ze wszystkich przyczyn w ciągu 30 dni po pilnej operacji przewodu pokarmowego u pacjentów w stanie krytycznym. Wykorzystując zaawansowane algorytmy uczenia maszynowego, staramy się zidentyfikować kluczowe czynniki związane ze śmiertelnością i opracować niezawodny model, który może dokładnie przewidzieć prawdopodobieństwo śmierci w tym krytycznym przedziale czasowym.

   2.2 Cel drugorzędny W oparciu o przewidywania śmiertelności generowane przez model, naszym celem jest ilościowe określenie ciężkości chorób pacjentów. Umożliwi to klinicystom identyfikację pacjentów wysokiego ryzyka na wczesnym etapie i wdrożenie w odpowiednim czasie ukierunkowanych interwencji. Mamy nadzieję, że w ten sposób poprawimy wyniki leczenia pacjentów, zmniejszymy współczynnik śmiertelności i poprawimy ogólną jakość opieki świadczonej tym pacjentom.

3. Projekt badania 3.1 Warunki badania i uczestnicy Badanie zostanie przeprowadzone w Pierwszym Szpitalu Uniwersytetu Jilin i jest podzielone na dwie odrębne fazy.

W fazie rozwoju zostanie przeprowadzone retrospektywne badanie z udziałem krytycznie chorych pacjentów, którzy przeszli pilną operację przewodu pokarmowego w okresie od lipca 2019 r. do lipca 2024 r. Dane kliniczne dotyczące zgonów pacjentów będą systematycznie gromadzone ze szpitalnego systemu elektronicznej dokumentacji medycznej. Pacjenci spełniający kryteria włączenia, ale nie spełniający kryteriów wykluczenia, zostaną włączeni do kohorty rozwojowej. Dane tych pacjentów zostaną wykorzystane do ustalenia wstępnego modelu predykcyjnego.

Kryteria włączenia pacjentów są następujące: muszą mieć ukończone 18 lat, przejść pilną operację przewodu pokarmowego zgodnie z dziesiątą rewizją Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD - 10) i spełniać którekolwiek z poniższych kluczowych kryteriów diagnostycznych dla pacjenta: kryteria pooperacyjne: konieczność stosowania respiratora na koniec operacji, konieczność podania wlewu noradrenaliny w dawce większej niż 1,0 µg/kg/min lub nawet w połączeniu z innymi lekami wazopresyjnymi w celu utrzymania ciśnienia krwi, u pacjenta występuje ciężka arytmia lub niewydolność innych narządów.

Kryteria wykluczenia obejmują pacjentów z powierzchownymi miejscami operacji niezajmującymi jamy brzusznej, pacjentów, u których brakuje ponad 30% danych, pacjentów, którzy zmarli w trakcie operacji lub u których przerwano leczenie, pacjentów z mnogimi urazami oraz pacjentów biorących udział w innych badaniach klinicznych .

W fazie walidacyjnej przeprowadzone zostanie prospektywne, jednoośrodkowe badanie obserwacyjne. Okres rekrutacji pacjentów planowany jest na 5 miesięcy, a okres obserwacji pooperacyjnej dla każdego pacjenta będzie wynosił 30 dni. Oczekuje się, że całe badanie, od jego rozpoczęcia do zakończenia analizy danych, potrwa pół roku.

3.2 Określanie wielkości próby Wielkość próby do tego badania zostanie obliczona przy użyciu metod zaproponowanych przez Harrella i in. oraz Peduzzi i in. Biorąc pod uwagę około 8 kluczowych czynników klinicznych, szacuje się, że potrzebnych jest co najmniej 80 pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (tj. 30-dniowa śmiertelność ze wszystkich przyczyn). W oparciu o przewidywany współczynnik częstości zdarzeń wynoszący 15%, zestaw szkoleniowy będzie wymagał około 534 przypadków, a zestaw walidacyjny będzie potrzebował około 229 przypadków. Przy stosunku 7:3 pomiędzy grupą modelującą a grupą walidacyjną, całkowita wielkość próby wynosi 763 przypadki. Dodatkowo planowane jest przeprowadzenie zewnętrznej walidacji obejmującej około 100 przypadków w celu dalszej oceny możliwości uogólnienia modelu.

3.3 Gromadzenie danych 3.3.1 Czynniki narażenia Charakterystyka demograficzna: Zbierane będą informacje na temat płci i wieku pacjentów. Czynniki te mogą wpływać na reakcje fizjologiczne organizmu i możliwości regeneracji, potencjalnie wpływając na ryzyko śmiertelności.

Historia medyczna: szczegółowe informacje na temat przeszłych schorzeń pacjentów, w tym nadciśnienia, cukrzycy, chorób układu krążenia, chorób naczyń mózgowych, wcześniejszych operacji kręgosłupa lub kręgosłupa, chorób nerek, zaburzeń układu odpornościowego, migotania przedsionków, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i innych istotnych warunkach, zostaną zapisane. Dodatkowo udokumentowane zostaną czynniki ryzyka związane ze stylem życia, takie jak palenie i spożywanie alkoholu.

Wskaźniki przedoperacyjne: Obejmuje kompleksowy zestaw wyników badań laboratoryjnych, takich jak hematokryt, hemoglobina, liczba płytek krwi, liczba białych krwinek, międzynarodowy współczynnik znormalizowany, czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji, pH krwi tętniczej, ciśnienie parcjalne tlenu, ciśnienie parcjalne dwutlenek węgla, poziom mleczanu, aminotransferaza asparaginianowa, bilirubina całkowita, albumina, sód w surowicy, potas w surowicy, białko C - reaktywne o wysokiej czułości, prokalcytonina, mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), troponina, D-dimer, kreatynina i azot mocznikowy we krwi. Zostaną również zebrane inne dane przedoperacyjne, takie jak klasyfikacja stanu fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA), temperatura ciała, częstość akcji serca, częstość oddechów, średnie ciśnienie tętnicze i wskaźnik natlenienia.

Wskaźniki śródoperacyjne: Dane takie jak czas trwania operacji, objętość śródoperacyjnego wlewu płynów, objętość śródoperacyjnej transfuzji czerwonych krwinek, śródoperacyjna ilość wydalanego moczu, śródoperacyjna utrata krwi, śródoperacyjne średnie ciśnienie tętnicze oraz obecność lub brak infekcji jamy brzusznej. zostać nagrane. Czynniki te mogą bezpośrednio wpływać na stan fizjologiczny pacjenta w trakcie i po operacji.

Wskaźniki pooperacyjne: Podobnie do przedoperacyjnych badań laboratoryjnych, zostanie zebrana seria pooperacyjnych wyników laboratoryjnych. Dodatkowo udokumentowane zostaną informacje o przetoczeniu produktów krwiopochodnych, klasyfikacji ASA oraz parametrach życiowych, takich jak temperatura ciała, częstość akcji serca, częstość oddechów, średnie ciśnienie tętnicze i wskaźnik natlenienia.

Patologia pooperacyjna: Uzyskane zostaną szczegółowe informacje na temat patologii pooperacyjnej, w tym długość guza, różnicowanie nowotworu, stopień zaawansowania pT, pN, pM i pTNM, a także liczba guzków nowotworowych. Te cechy patologiczne mogą dostarczyć kluczowych informacji na temat ciężkości choroby i rokowania pacjenta.

3.3.2 Pomiary wyników Pierwszorzędowy punkt końcowy: Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest śmierć wszystkich przyczyn w ciągu 30 dni po operacji. Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny oznacza śmierć wynikającą z dowolnej przyczyny, co stanowi kompleksową miarę wyniku leczenia pacjenta.

Drugorzędowy punkt końcowy: Drugorzędowym punktem końcowym jest stan powikłań w ciągu 30 dni po zabiegu. Powikłania będą oceniane przy użyciu systemu klasyfikacji Clavien-Dindo, a powikłania stopnia Ⅱ i wyższego będą rejestrowane i analizowane. Mogą one obejmować między innymi krwotok śródbrzuszny, krwawienie z przewodu pokarmowego, nieszczelność zespolenia, przetokę chylową, zakażenie miejsca operacyjnego (w tym zakażenia w obrębie jamy brzusznej i nacięcia), niedrożność jelit, biegunkę pooperacyjną, infekcję płuc, infekcję dróg moczowych, wypadki sercowo-naczyniowe, udary mózgowo-naczyniowe i choroby zakrzepowe.

3.4 Zarządzanie danymi i analiza statystyczna 3.4.1 Zarządzanie danymi Koordynatorzy badań klinicznych (CRC) będą odpowiedzialni za badania przesiewowe pacjentów, którzy przeszli pilną operację przewodu pokarmowego w okresie od lipca 2019 r. do maja 2024 r. Dane będą zbierane z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej, a pacjenci, którzy spełnią kryteria włączenia, ale nie kryteria wykluczenia, zostaną zapisani. W przypadku pacjentów, którzy zmarli w trakcie hospitalizacji, dane będą bezpośrednio rejestrowane. Dane dotyczące powikłań w ciągu 30 dni po operacji i zgonów po wypisaniu ze szpitala zostaną uzyskane w trakcie kontroli.

Podczas każdego zabiegu chirurgicznego nazwisko operującego chirurga będzie odnotowane w dokumentacji medycznej. Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia, w tym ci, którzy odmówili udziału w badaniu, zostali wykluczeni ze względu na kryteria wykluczenia lub zostali później usunięci ze względu na kryteria wykluczenia, zostaną udokumentowani wraz z powodami ich wykluczenia.

Gromadzenie danych będzie przeprowadzane codziennie przez CRC, która będzie weryfikować i rejestrować włączenie, wycofanie pacjentów, osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego i pomiar drugorzędowego punktu końcowego. Dwóch studentów studiów podyplomowych będzie pełniło funkcję operatorów wprowadzania danych i wspólnie z CRC będą gromadzić dane bazowe. Zastosowany zostanie system podwójnego wprowadzania danych, w którym jedna osoba wprowadza dane, a druga sprawdza ich poprawność. Stosowane będą zarówno papierowe, jak i elektroniczne formularze opisów przypadków (CRF). Dane wyjściowe zostaną wprowadzone w dniu operacji. W przypadku pacjentów, którzy zmarli w trakcie hospitalizacji, dane dotyczące pierwotnego punktu końcowego zostaną wprowadzone przed śmiercią. Informacje patologiczne i inne dotyczące szpitala zostaną wprowadzone w ciągu tygodnia od wypisu pacjenta. Dane dotyczące powikłań w ciągu 30 dni od operacji i zgonów po wypisie zostaną wprowadzone w ciągu 30 dni od operacji.

3.4.2 Analiza statystyczna Zostanie utworzona baza danych i przeprowadzona zostanie analiza statystyczna przy użyciu SPSS 25.0 i R 4.0.2 oprogramowanie. W przypadku danych ciągłych, które mają rozkład normalny, do opisu zostanie użyta średnia ± odchylenie standardowe (x ± s), a do porównań grupowych zastosowany zostanie test t. W przypadku danych, które nie mają rozkładu normalnego, zostanie zastosowana mediana i rozstęp międzykwartylowy [M(P25 - P75)], a do porównań grupowych zastosowany zostanie test U Manna - Whitneya. Dane kategoryczne zostaną przedstawione w procentach, a do porównań grupowych wykorzystany zostanie test chi-kwadrat. Brakujące dane zostaną imputowane metodą wielokrotnej imputacji Monte Carlo.

Najpierw zostanie przeprowadzona analiza jednoczynnikowa w celu zidentyfikowania czynników, które są istotnie powiązane z wynikiem. Następnie zmienne, które wykazują istotność statystyczną w analizie jednowymiarowej, zostaną uwzględnione w regresji operatora najmniejszego bezwzględnego skurczu i selekcji (LASSO) w celu wybrania zmiennych końcowych do budowy modelu. Wydajność modelu zostanie oceniona przy użyciu kilku wskaźników, w tym obszaru pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUC), czułości, specyficzności, dodatniej wartości predykcyjnej, ujemnej wartości predykcyjnej, wskaźnika Youdena i wyniku F1. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne, a istotność statystyczna zostanie ustalona na poziomie P < 0,05.

3.5 Kontrola uprzedzeń i zarządzanie jakością Aby zminimalizować stronniczość, przy wyborze chirurgów zostaną ustalone rygorystyczne kryteria. Lekarze medycyny ratunkowej biorący udział w badaniu muszą posiadać biegłość w zakresie technik chirurgii awaryjnej przewodu pokarmowego i mieć przeprowadzony co najmniej 50 takich operacji. Zostanie powołany komitet sterujący ds. badań, złożony z chirurgów z ponad 10-letnim doświadczeniem w operacjach przewodu pokarmowego. Zanim chirurg będzie mógł zapisać pacjentów, będzie musiał dostarczyć filmy wideo przedstawiające trzy ostatnie, następujące po sobie, nagłe operacje przewodu pokarmowego. Komisja zastosuje metodę Delphi do oceny jakości operacji i ustalenia, czy chirurg spełnia kryteria włączenia.

Podczas badania klinicznego jakość chirurgiczna zostanie oceniona na podstawie filmów i zdjęć. Chirurdzy będą musieli uzyskać obrazy eksploracji miednicy podczas operacji. Jeżeli uzyskanie takich danych obrazowych nie jest możliwe, należy udokumentować przyczyny niemożności.

Chirurdzy będą zobowiązani do zapisywania przebiegu operacji w notatniku chirurgicznym dostarczonym przez ośrodek badawczy i wyjaśniania wszelkich odstępstw od standardowych procedur chirurgicznych. Komitet sterujący badaniem będzie co miesiąc dokonywał przeglądu statusu rejestracji i jakości włączonych przypadków, aby zapewnić ilość i jakość przypadków zarejestrowanych przez każdego chirurga.

Aby zapewnić dokładne zebranie pierwszorzędowego punktu końcowego i czynników predykcyjnych, na stanowisko koordynatora badań klinicznych (CRC) zostanie wyznaczona przełożona pielęgniarki. CRC będzie codziennie weryfikować włączenie, wycofanie i osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego pacjentów. Dwóch studentów studiów podyplomowych wraz z CRC niezwłocznie wprowadzi dane do elektronicznego formularza raportu przypadku (ECRF).

3.6 Ocena bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem badania zostaną zmierzone podstawowe oznaki i objawy fizyczne uczestników, w tym temperatura ciała, częstość tętna, częstość oddechów i ciśnienie krwi. Przedoperacyjne badania hematologiczne i obrazowe zostaną wykonane, aby upewnić się, że uczestnicy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia.

Po operacji zmienne ciągłe zostaną wykorzystane do opisania pomiarów pooperacyjnych każdego uczestnika i ich zmian w stosunku do przedoperacyjnej wartości wyjściowej. Wskaźniki laboratoryjne zostaną sklasyfikowane jako niskie, normalne lub wysokie w oparciu o normalny zakres odniesienia. Rejestrowane będą zmiany z normalnych lub wysokich wartości wyjściowych do niskich wartości po operacji oraz od normalnych lub niskich wartości wyjściowych do wysokich wartości po operacji. Najniższe lub najwyższe wartości zaobserwowane po operacji zostaną wykorzystane do obliczenia niskich lub wysokich wartości po linii bazowej. Lekarze ocenią te nieprawidłowe wskaźniki w celu ustalenia, czy mają one znaczenie kliniczne, i zostanie zgłoszony odsetek uczestników, u których wystąpiły „nieprawidłowe i istotne klinicznie” zmiany.

Badania fizykalne, w tym badania ogólne, badania głowy, szyi, klatki piersiowej, płuc, serca, naczyń krwionośnych, brzucha, kręgosłupa, kończyn i układu nerwowego, a także badania parametrów życiowych, takich jak ciśnienie krwi, tętno i temperatura ciała, będą przeprowadzane wykonane. Pomiary wyników badań fizykalnych, parametrów życiowych i masy ciała przed i po leczeniu oraz ich zmiany w stosunku do wartości wyjściowych zostaną opisane statystycznie. Wszelkie parametry życiowe przekraczające normalny zakres lub wykazujące nieprawidłowe zmiany zostaną udokumentowane.

3.7 Względy etyczne Przed rozpoczęciem badania zostanie uzyskana zgoda etyczna Komisji Etyki Pierwszego Szpitala Uniwersytetu Jilin. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poinformowani osobiście przez chirurgów prowadzących leczenie i będą zobowiązani do podpisania formularza świadomej zgody. Proces świadomej zgody będzie prowadzony przez lekarzy prowadzących lub osoby na wyższym stanowisku.

Informacje przekazywane pacjentom w świadomej zgodzie obejmują: oświadczenie o badawczym charakterze badania; kompleksowe i uczciwe wyjaśnienie procedur, których należy przestrzegać; szczegółowy opis charakteru, przewidywanego czasu trwania i celu badania; opis wszelkich przewidywalnych zagrożeń lub niedogodności; opis ewentualnych korzyści; oświadczenie dotyczące ostrożnego postępowania i poufności danych pacjenta, a także okresu przechowywania danych wynoszącego 15 lat; oświadczenie, że materiały biologiczne pacjenta będą przechowywane przez 15 lat; oraz oświadczenie o dobrowolności udziału i wycofaniu się, wyjaśniające, że odmowa udziału nie będzie skutkować żadną karą ani utratą świadczeń należnych pacjentowi oraz że pacjent może w każdej chwili wycofać się z badania bez kary lub utraty korzyści. W przypadku wycofania pacjent otrzyma standardowe leczenie na tym samym poziomie opieki.