Construção e validação de um modelo de predição para mortalidade por todas as causas dentro de 30 dias após a cirurgia em pacientes gravemente enfermos submetidos a cirurgia gastrointestinal de emergência (EGS-30MP)

1. Contexto da pesquisa As cirurgias gastrointestinais desempenham um papel fundamental no tratamento dos distúrbios do trato digestivo. No entanto, devido à sua longa duração, à presença de diversas bactérias no intestino, que podem levar à translocação bacteriana durante a cirurgia, juntamente com a diminuição da função imunológica e a redução da função intestinal no pós-operatório, a incidência de infecções pós-operatórias é relativamente alta. Isto não só compromete a eficácia da cirurgia e a recuperação do paciente, mas também prolonga as estadias hospitalares e aumenta os encargos económicos. Em casos graves, pode ocorrer sepse, resultando potencialmente em morte. Estudos anteriores indicaram que o risco de mortalidade associado a cirurgias gastrointestinais de emergência pode variar de 15% a 25%.

   Embora sistemas de pontuação amplamente utilizados, como APACHE - Ⅱ e SOFA, sejam empregados para avaliar o risco e prever o prognóstico de pacientes gravemente enfermos, eles são predominantemente projetados para pacientes na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Como resultado, eles não levam em conta adequadamente as características únicas dos pacientes gravemente enfermos após cirurgias gastrointestinais de emergência, como a ausência de fatores relacionados à cirurgia e, portanto, carecem de poder preditivo específico da doença para o risco de morte. Além disso, embora alguns modelos de aprendizagem automática tenham sido desenvolvidos para prever o risco de morte de pacientes com cancros gástricos e colorretais comuns, estes modelos carecem de validação prospectiva independente, limitando a sua aplicabilidade clínica.

2. Objetivos da pesquisa 2.1 Objetivo primário O objetivo principal deste estudo é construir um modelo de predição para mortalidade por todas as causas dentro de 30 dias após cirurgia gastrointestinal de emergência em pacientes gravemente enfermos. Ao aproveitar algoritmos avançados de aprendizado de máquina, procuramos identificar os principais fatores associados à mortalidade e desenvolver um modelo confiável que possa prever com precisão a probabilidade de morte dentro deste período crítico.

   2.2 Objetivo Secundário Com base nas previsões de mortalidade geradas pelo modelo, pretendemos quantificar a gravidade das doenças dos pacientes. Isto permitirá aos médicos identificar pacientes de alto risco numa fase inicial e implementar intervenções oportunas e direcionadas. Ao fazer isso, esperamos melhorar os resultados dos pacientes, reduzir as taxas de mortalidade e melhorar a qualidade geral do atendimento prestado a esses pacientes.

3. Desenho de Pesquisa 3.1 Ambiente de Pesquisa e Participantes O estudo será realizado no Primeiro Hospital da Universidade de Jilin e está dividido em duas fases distintas.

Na fase de desenvolvimento, será realizado um estudo retrospectivo em pacientes graves submetidos a cirurgia gastrointestinal de emergência entre julho de 2019 e julho de 2024. Os dados clínicos relevantes para as mortes dos pacientes serão coletados sistematicamente do sistema de prontuário eletrônico do hospital. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão, mas não atenderem aos critérios de exclusão, serão inscritos na coorte de desenvolvimento. Os dados desses pacientes serão usados ​​para estabelecer o modelo de predição inicial.

Os critérios de inclusão para pacientes são os seguintes: devem ter mais de 18 anos, ter sido submetidos a cirurgia gastrointestinal de emergência, conforme definido pela décima revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID - 10), e atender a qualquer um dos seguintes diagnósticos de pacientes críticos critérios após a cirurgia: necessitar de assistência ventilatória no final da operação, necessitar de dose de infusão de norepinefrina superior a 1,0 μg/kg/min ou mesmo em combinação com outras drogas vasopressoras para manter a pressão arterial, apresentar sintomas graves arritmia ou falha de outras funções orgânicas.

Os critérios de exclusão incluem pacientes com sítios cirúrgicos superficiais que não envolvem a cavidade abdominal, aqueles com mais de 30% de dados faltantes, pacientes que morreram durante a operação ou tiveram o tratamento suspenso, aqueles com lesões múltiplas e pacientes participantes de outros estudos clínicos. .

Na fase de validação, será realizado um estudo observacional prospectivo de centro único. O período de inscrição do paciente está previsto para durar 5 meses, e o período de acompanhamento pós-operatório de cada paciente será de 30 dias. Espera-se que todo o estudo, desde o seu início até a conclusão da análise dos dados, dure meio ano.

3.2 Determinação do tamanho da amostra O tamanho da amostra para este estudo será calculado utilizando os métodos propostos por Harrell et al. e Peduzzi et al. Considerando aproximadamente 8 fatores clínicos principais, estima-se que sejam necessários pelo menos 80 pacientes com eventos (ou seja, mortalidade por todas as causas em 30 dias). Com base em uma taxa de incidência de eventos projetada de 15%, o conjunto de treinamento exigirá aproximadamente 534 casos e o conjunto de validação precisará de 229 casos. Com uma proporção de 7:3 entre o grupo de modelagem e o grupo de validação, o tamanho total da amostra chega a 763 casos. Além disso, está prevista uma coorte de validação externa de aproximadamente 100 casos para avaliar melhor a generalização do modelo.

3.3 Coleta de Dados 3.3.1 Fatores de Exposição Características Demográficas: Serão coletadas informações sobre sexo e idade dos pacientes. Esses fatores podem influenciar as respostas fisiológicas e as capacidades de recuperação do corpo, afetando potencialmente o risco de mortalidade.

Histórico médico: detalhes das condições médicas anteriores dos pacientes, incluindo hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, cirurgias anteriores ou de coluna, doenças renais, distúrbios do sistema imunológico, fibrilação atrial, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e outras relevantes condições, serão registrados. Além disso, os fatores de risco do estilo de vida, como tabagismo e consumo de álcool, serão documentados.

Indicadores pré-operatórios: Inclui um conjunto abrangente de resultados de exames laboratoriais, como hematócrito, hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de leucócitos, razão normalizada internacional, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, pH do sangue arterial, pressão parcial de oxigênio, pressão parcial de dióxido de carbono, níveis de lactato, aspartato aminotransferase, bilirrubina total, albumina, sódio sérico, potássio sérico, proteína C reativa de alta sensibilidade, procalcitonina, peptídeo natriurético cerebral (BNP), troponina, dímero D, creatinina e nitrogênio ureico no sangue. Outros dados pré-operatórios, como classificação do estado físico da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA), temperatura corporal, frequência cardíaca, frequência respiratória, pressão arterial média e índice de oxigenação, também serão coletados.

Indicadores intraoperatórios: Dados como a duração da cirurgia, o volume de infusão de fluido intraoperatório, o volume de transfusão intraoperatória de glóbulos vermelhos, o débito urinário intraoperatório, a perda sanguínea intraoperatória, a pressão arterial média intraoperatória e a presença ou ausência de infecção abdominal serão ser gravado. Esses fatores podem impactar diretamente no estado fisiológico do paciente durante e após a cirurgia.

Indicadores pós-operatórios: Semelhante aos exames laboratoriais pré-operatórios, uma série de resultados laboratoriais pós-operatórios serão coletados. Além disso, serão documentadas informações sobre se os hemoderivados foram transfundidos, a classificação ASA e sinais vitais como temperatura corporal, frequência cardíaca, frequência respiratória, pressão arterial média e índice de oxigenação.

Patologia Pós-Operatória: Serão obtidos detalhes da patologia pós-operatória, incluindo comprimento do tumor, diferenciação do tumor, estadiamento pT, pN, pM e pTNM, bem como o número de nódulos de câncer. Estas características patológicas podem fornecer informações cruciais sobre a gravidade da doença e o prognóstico do paciente.

3.3.2 Medidas de resultado Ponto final primário: O ponto final primário deste estudo é causar morte dentro de 30 dias após a cirurgia. A morte por todas as causas refere-se à morte resultante de qualquer causa, fornecendo uma medida abrangente do resultado do paciente.

Endpoint secundário: O endpoint secundário é o status da complicação dentro de 30 dias após a cirurgia. As complicações serão avaliadas pelo sistema de classificação Clavien - Dindo, e complicações de grau Ⅱ e superiores serão registradas e analisadas. Estes podem incluir, mas não estão limitados a, hemorragia intra-abdominal, sangramento gastrointestinal, vazamento anastomótico, fístula quilosa, infecção do sítio cirúrgico (incluindo infecções intra-abdominais e de incisão), obstrução intestinal, diarréia pós-operatória, infecção pulmonar, infecção do trato urinário, acidentes cardiovasculares, acidentes cerebrovasculares e doenças trombóticas.

3.4 Gerenciamento de dados e análise estatística 3.4.1 Gerenciamento de dados Os coordenadores de pesquisa clínica (CRC) serão responsáveis ​​pela triagem dos pacientes submetidos à cirurgia gastrointestinal de emergência entre julho de 2019 e maio de 2024. Os dados serão coletados do sistema de prontuário eletrônico, e serão registrados os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão, mas não aos critérios de exclusão. Para pacientes que falecem durante a internação, os dados serão registrados diretamente. Dados sobre complicações em até 30 dias após a cirurgia e óbitos após a alta serão obtidos por meio de acompanhamento.

Durante cada procedimento cirúrgico, o nome do cirurgião operador será registrado no prontuário. Todos os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão, inclusive aqueles que se recusaram a participar, foram excluídos por critérios de exclusão, ou foram posteriormente removidos por critérios de exclusão, serão documentados, juntamente com os motivos de sua exclusão.

A coleta de dados será realizada diariamente pelo CRC, que verificará e registrará a inscrição dos pacientes, retirada, alcance do desfecho primário e medição do desfecho secundário. Dois estudantes de pós-graduação servirão como operadores de entrada de dados e, juntamente com o CRC, coletarão dados de base. Será empregado um sistema de entrada dupla de dados, onde uma pessoa insere os dados e a outra verifica sua veracidade. Serão usados ​​​​formulários de relato de caso (CRFs) em papel e eletrônicos. Os dados iniciais serão inseridos no dia da cirurgia. Para pacientes que morrem durante a hospitalização, os dados do endpoint primário serão inseridos antes da morte. As informações patológicas e outras informações hospitalares serão inseridas dentro de uma semana após a alta do paciente. Os dados sobre complicações em até 30 dias após a cirurgia e óbitos após a alta serão inseridos em até 30 dias após a cirurgia.

3.4.2 Análise Estatística Um banco de dados será estabelecido e a análise estatística será realizada utilizando SPSS 25.0 e R 4.0.2 software. Para dados contínuos que seguem distribuição normal, a média ± desvio padrão (x ± s) será utilizada para descrição, e o teste t será empregado para comparações entre grupos. Para os dados que não seguem uma distribuição normal, serão utilizados a mediana e o intervalo interquartil [M(P25 - P75)], e o teste U de Mann - Whitney será utilizado para comparações entre os grupos. Os dados categóricos serão apresentados como porcentagens, e o teste do qui-quadrado será utilizado para comparações de grupos. Os dados faltantes serão imputados usando o método de imputação múltipla de Monte Carlo.

Primeiro, uma análise univariada será conduzida para identificar fatores que estão significativamente associados ao resultado. Em seguida, as variáveis ​​que apresentarem significância estatística na análise univariada serão incluídas na regressão Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) para seleção das variáveis ​​finais para construção do modelo. O desempenho do modelo será avaliado por meio de diversas métricas, incluindo a área sob a curva característica de operação do receptor (AUC), sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, índice de Youden e pontuação F1. Todos os testes estatísticos serão bilaterais e a significância estatística será definida em P <0,05.

3.5 Controle de preconceitos e gerenciamento de qualidade Para minimizar preconceitos, critérios rigorosos serão estabelecidos para a seleção de cirurgiões. Os médicos de emergência participantes do estudo devem ser proficientes em técnicas de cirurgia gastrointestinal de emergência, tendo concluído pelo menos 50 dessas cirurgias. Será estabelecido um comitê diretor do estudo, composto por cirurgiões com mais de 10 anos de experiência em cirurgias gastrointestinais. Antes que um cirurgião possa inscrever pacientes, ele deverá fornecer vídeos de suas três recentes cirurgias gastrointestinais de emergência consecutivas. O comitê usará o método Delphi para avaliar a qualidade cirúrgica e determinar se o cirurgião atende aos critérios de inscrição.

Durante o ensaio clínico, a qualidade cirúrgica será avaliada por meio de vídeos e fotos. Os cirurgiões serão obrigados a obter imagens da exploração pélvica durante a cirurgia. Se não for possível obter tais dados de imagem, as razões da impossibilidade de fazê-lo deverão ser documentadas.

Os cirurgiões deverão registrar o processo cirúrgico em caderno cirúrgico fornecido pelo centro de pesquisa e explicar quaisquer desvios dos procedimentos cirúrgicos padronizados. O comitê diretor do estudo revisará mensalmente o status de inscrição e a qualidade dos casos inscritos para garantir a quantidade e a qualidade dos casos inscritos por cada cirurgião.

Para garantir a coleta precisa do desfecho primário e dos fatores preditivos, uma enfermeira-chefe será nomeada coordenadora de pesquisa clínica (CRC). O CRC verificará diariamente a inscrição, retirada e cumprimento do desfecho primário dos pacientes. Dois estudantes de pós-graduação, juntamente com o CRC, inserirão prontamente os dados no formulário eletrônico de relato de caso (ECRF).

3.6 Avaliação de segurança Antes do início do estudo, os sinais e sintomas físicos iniciais dos participantes, incluindo temperatura corporal, frequência cardíaca, frequência respiratória e pressão arterial, serão medidos. Exames hematológicos e de imagem pré-operatórios serão realizados para garantir que os participantes atendam aos critérios de inclusão e exclusão.

Após a cirurgia, variáveis ​​contínuas serão utilizadas para descrever as medidas pós-operatórias de cada participante e suas alterações em relação à linha de base pré-operatória. Os indicadores laboratoriais serão classificados como baixos, normais ou altos com base na faixa de referência normal. As mudanças de valores basais normais ou altos para valores baixos após a cirurgia, e de valores basais normais ou baixos para valores altos após a cirurgia, serão registradas. Os valores mais baixos ou mais altos observados após a cirurgia serão usados ​​para calcular os valores baixos ou altos pós-linha de base. Os médicos avaliarão esses indicadores anormais para determinar se eles têm significado clínico, e a proporção de participantes com alterações “anormais e clinicamente significativas” será relatada.

Exames físicos, incluindo exames gerais, exames de cabeça, pescoço, tórax, pulmões, coração, vasos sanguíneos, abdômen, coluna, membros e sistema nervoso, bem como sinais vitais, como pressão arterial, frequência cardíaca e temperatura corporal, serão realizado. As medidas de exames físicos, sinais vitais e peso corporal antes e depois do tratamento, bem como suas alterações em relação à linha de base, serão descritas estatisticamente. Quaisquer sinais vitais que excedam a faixa normal ou apresentem alterações anormais serão documentados.

3.7 Considerações Éticas Antes do início do estudo, a aprovação ética será obtida do Comitê de Ética do Primeiro Hospital da Universidade de Jilin. Os pacientes elegíveis serão informados pessoalmente pelos cirurgiões responsáveis ​​​​pelo tratamento e deverão assinar um termo de consentimento livre e esclarecido. O processo de consentimento informado será conduzido pelos médicos assistentes ou superiores.

As informações fornecidas aos pacientes no consentimento informado incluem: uma declaração sobre a natureza da pesquisa do estudo; uma explicação abrangente e justa dos procedimentos a serem seguidos; uma descrição detalhada da natureza, duração prevista e objetivo do estudo; uma descrição de quaisquer riscos ou desconfortos previsíveis; uma descrição de quaisquer benefícios potenciais; declaração relativa ao tratamento cuidadoso e confidencialidade dos dados dos pacientes, bem como ao período de conservação dos dados de 15 anos; declaração de que os materiais biológicos dos pacientes serão armazenados por 15 anos; e uma declaração sobre participação voluntária e desistência, esclarecendo que a recusa em participar não resultará em qualquer punição ou perda de benefícios a que o paciente tenha direito, e que o paciente poderá desistir do estudo a qualquer momento, sem penalidade ou perda de benefícios. Em caso de desistência, o paciente receberá tratamento padrão com o mesmo nível de atendimento.