Srovnávací kardiovaskulární účinnost GLP-1 RAS vs. inzulín u diabetu typu 2 typu na časném nástupu

Úvod Yuxia Wei Výskyt T2D v dospívání a mladých dospělých roste alarmující po celém světě [1]. Včasný nástup (věk při diagnostice <40) T2D je agresivnější a má rychlejší zhoršení beta buněk než pozdní nástup T2D [2]. S nimi se však zachází stejným způsobem s T2D s pozdním nástupem a neexistuje žádné specifické pokyny přizpůsobené T2D včasného nástupu. V této věkové skupině je proto naléhavě potřeba prozkoumat optimální strategii léčby. Předchozí léčebné studie o časném nástupu T2D se většinou zaměřují na T2D diagnostikované u dětí a dospívání (<18 let) [3], zatímco studie u mladých dospělých jsou vzácné [4,5].

Agonisté receptoru peptidu-1 podobného peptidu-1 (GLP-1 RA), nová třída léků snižujících glukózu, která mají značný účinek na snižování hmotnosti, snižuje výskyt kardiovaskulárních chorob (CVD) u lidí s (většinou pozdního nástupu) T2D v náhodných klinických pokusech a pozorovacích studiích [6-9]. Vzhledem k tomu, že lidé s časným nástupem T2D mají mnohem vyšší prevalenci obezity [2], předpokládáme, že mohou z GLP-1 RA využívat více než jejich protějšky z pozdního nástupu.

Cílem této studie je zhodnotit kardiovaskulární výhody GLP-1 RA přidané k metforminu u mladých dospělých s T2D (diagnostikováno ve věku 18–39 let). Vzhledem k tomu, že užívání inzulínu převládá u lidí s časným nástupem T2D, porovnáme uživatele GLP-1 RA s uživateli inzulínu. Z důvodu srovnání také hodnotíme incidence CVD u uživatelů GLP-1 RA versus uživatele inzulínu v pozdním nástupu (věk ≥ 40 let) T2D.

Metody Studium Populace Popustice Aplikujeme emulovaný cílový studijní rámec (tabulka 2 ukazuje specifikaci a emulaci cílové studie) na základě švédských celostátních registrů, aby napodobovali randomizovanou klinickou studii srovnávací účinnosti GLP-1 RA a inzulínu na incidenci CVD. Potenciálními účastníky jsou lidé s diagnózou T2D ve věku ≥ 18 let v letech 1997–2020 (n = 617 727), s alespoň jedním rekordem v národním registru diabetu (NDR). Datum diagnózy diabetu je definováno jako první záznam cukrovky v NDR nebo v národním registru pacientů (NPR) nebo první záznam předpisu léčiva snižujícího glukózu v národním předepsaném lékovou rejstříku (NPDR) nebo ve středu samostatně hlášeného roku zaznamenaného v NDR, ať už je nejprve.

Zahrneme lidi s diagnózou T2D po dobu delší než 6 měsíců a s používáním metforminu do 6 měsíců před zahájením léčby zájmu (GLP-1 RA nebo inzulín). Jednotlivci budou vyloučeni, pokud splní jedno z následujících kritérií kdykoli (pokud není uvedeno jinak) před nebo při zahájení léčby: (1) jiné typy diagnózy diabetu zaznamenané v NDR nebo NPR; (2) diagnóza akutní pankreatitidy jeden měsíc před zahájením léčby; (3) diagnóza jiných pankreatických onemocnění (chronická pankreatitida, cysta pankreatis atd. Kód K86 ICD-10) zaznamenané v NPR; (4) Použití GLP-1 RA nebo inzulínu do 1 roku před zahájením léčby (5) Pokročilé onemocnění ledvin (EGFR <30 ml/min/1,73 M2, dialýza nebo transplantace ledvin [Postupní kódy: KAS [10]]); (6) Koncové onemocnění jater (K70.4, K71.1, K72, Z94.4, Postupní kódy jjc); (7) Rakovina trávicího systému (kódy ICD: C15-C26) nebo endokrinní žlázy, jako je štítná žláza (kódy ICD: C73-C75); (8) Zánětlivá onemocnění střev (ICD-10 K50-K52) (tabulka 2).

Informace o léčbě předepsané užívání drog budou získány z NPDR, která byla stanovena v červnu 2005. V letech 2010–2020 vytvoříme dvě zbraně účastníků na základě informací o léčbě. Expoziční rameno jsou noví uživatelé GLP-1 RA (s alespoň jednou dispenzací GLP-1 RA, bez omezení dávky), zatímco srovnávací rameno jsou uživatelé inzulínu (s alespoň jednou dispenzací inzulínu, bez omezení dávky). Kódy ATC pro různé léky snižující glukózu jsou uvedeny v tabulce 1. Datum výdeje je považováno za dobu zahájení léčby. Další další léčba nebo alternativní léčba po zahájení léčby je podle potřeby povolena.

Výsledky Primárním výsledkem jsou hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody (Mace), definované jako kompozitní výsledek kardiovaskulární smrti (ICD-10 kódy: I00-I99) zaznamenané v registru příčin smrti a nefatální infarkt i63-61) a I63-64), a hospitalizované srdce, a I63-61), a hospitalizované srdce, a I63-61), a I63-61), a hospitalizovaný srdeční srdeční srdeční srdeční srdeční infarkt (ICD-10: I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21, I21. Porucha (I50) zaznamenaná v NPR. The secondary outcome is an expended composite CVD outcome that included cardiovascular death (I00-I99), any ischemic heart disease (I20-I25), stroke (I60-61, I63-64), hospitalized heart failure (I50), coronary revascularization (procedure codes in National Patient Register: FNA, FNB, FNC, FND, FNE, FNG[6]), a periferní arteriální onemocnění (I70, I73.9). Pro kódy ICD související s CVD zaznamenané v NPR použijeme primární a až 6 sekundárních diagnóz z údajů o lůžkových a ambulantních datech k definování první události CVD. Mezi těmi s ICD kódy souvisejícími s CVD zaznamenanými před zahájením léčby však, pokud je po zahájení léčby znovu zaznamenán stejný kód ICD znovu, bude osoba identifikována jako novou událost CVD během sledování, pouze pokud je kód ICD zaznamenán jako primární diagnóza v údajích.

Budeme také analyzovat smrt z jakékoli příčiny jako sekundárního výsledku. Kovariáty BMI a HbA1c jsou hlavními faktory ovlivňujícími výběr různých ošetření. Data BMI a HbA1c načteme až 5 let před zahájením léčby z NDR. Informace o zemi narození, úrovně vzdělávání a pohlaví budou získány z celkového registru populace. Údaje o komorbiditách a hospitalizacích budou získány od NPR, zatímco údaje o léčbě budou získány od NPDR.

Statistická analýza Hlavní analýza bude analýzou záměru léčit a doba trvání sledování bude vypočtena od doby zahájení léčby až do výskytu výsledku, smrti, emigrace nebo 31. prosince 2021 (8. června 2022 pro úmrtnost na všechny).

Logistické regresní modely použijeme k odhadu kumulativního výskytu výsledků v daných časových bodech během sledování (například 1 nebo 2 roky) pro každou léčenou skupinu. Rozdíl rizika mezi různými léčebnými skupinami a rizikovými poměry se poté vypočítá na základě kumulativního výskytu.

Vyrovnáme základní charakteristiky mezi různými léčebnými skupinami pomocí metody vážení inverzní pravděpodobnosti. The baseline characteristics include country of birth, highest attained level of education, year at diabetes diagnosis, age at treatment initiation, sex, (1997-2000, 20001-2005, 2006-2010, 2010-2020), diabetes duration at treatment initiation, HbA1c (continuous) and BMI (continuous) within 5 years before treatment initiation (the record closest to the time of treatment initiation will be used if multiple records exist for the individual), the time gap between HbA1c (or BMI) measurement and treatment initiation, the interaction term between HbA1c (or BMI) and the time gap, and comorbidities, hospitalizations and drug use as listed in Table 3. Specifically, for glucose-lowering drug use, we consider the following factors as covariates: SGLT2 inhibitor use, DPP-4 inhibitor use, and use of other glucose-lowering drugs do 6 měsíců před zahájením léčby. Lidé bez údajů o HbA1c (nebo BMI) do 5 let před zahájením léčby budou přiřazeny mediánské hodnoty populace s další binární proměnnou, aby naznačovaly, zda jsou hodnoty imputovány nebo ne.

Jiné analýzy použijeme změnu tělesné hmotnosti před a po zahájení léčby jako pozitivní výsledek srovnání, mezi lidmi se záznamy o tělesné hmotnosti jak do 6 (nebo 3?) Měsíců před a po zahájení léčby.

Jako analýza citlivosti použijeme také analýzu na protokol, ve které budou účastníci navíc cenzurováni v době přerušení léčby (pokud nedostali doplnění 90 dnů po výdeji. Účastníci jsou považováni za přerušení léku, pokud nedostali doplnění 90 dní po vystoupení přiřazeného léčiva.

Reference

1. Xie J, Wang M, Long Z, et al. Globální zátěž diabetu 2. typu u dospívajících a mladých dospělých, 1990–2019: Systematická analýza studie globálního zatížení nemocí 2019. BMJ 2022; 379: E072385.
2. Magliano DJ, Sacre JW, Harding JL, Gregg EW, Zimmet PZ, Shaw JE. Diabetes mellitus mladého nástupu - důsledky pro morbiditu a úmrtnost. Nat Rev Endocrinol 2020; 16 (6): 321-31.
3. Misra S, Ke C, Srinivasan S, et al. Současné poznatky a vznikající trendy u diabetu 2. typu. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11 (10): 768-82.
4. Chan JCN, Paldánius PM, Mathieu C, Stumvoll M, Matthews DR, Del Prato S. Včasná kombinovaná terapie zpožděla eskalaci léčby v nově diagnostikovaném diabetu mladého nástupu typu 2: Subanalýza studie ověření. Diabetes OBES Metab 2021; 23 (1): 245-51.
5. Zeitler P, Galindo RJ, Davies MJ, et al. Léčba diabetu typu 2 typu a tirzepatidu: Post hoc analýza z programu Clinical Stisces překonala. Diabetes Care 2024; 47 (6): 1056-64.
6. Svanström H, Ueda P, Melbye M, et al. Použití liraglutidu a rizika velkých kardiovaskulárních příhod: kohortová studie založená na registru v Dánsku a Švédsku. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7 (2): 106-14.
7. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním (výsledky harmonie): dvojitě slepá, randomizovaná studie kontrolovaná placebem. Lancet 2018; 392 (10157): 1519-29.
8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2016; 375 (4): 311-22.
9. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2016; 375 (19): 1834-44.
10. Xie Y, Bowe B, Xian H, Loux T, McGill JB, Al-Aly Z. Srovnávací účinnost inhibitorů SGLT2, GLP-1 receptorová agonisty, inhibitory DPP-4 a sulfonylureály na riziko velkých nežádoucích kardiovaskulárních událostí: emulace randomizovaného cílového pokusu pomocí elektronických zdravotních záznamů. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11 (9): 644-56.