Efficacia cardiovascolare comparativa di GLP-1 RAS vs. insulina nel diabete di tipo 2 ad esordio precoce

Yuxia Wei Introduzione L'incidenza di T2D nell'adolescenza e i giovani adulti sta aumentando in modo allarmante in tutto il mondo [1]. L'età precoce (età alla diagnosi <40) T2D è più aggressiva e ha un deterioramento delle cellule beta più rapido rispetto al T2D ad esordio tardivo [2]. Tuttavia, sono trattati allo stesso modo con T2D ad esordio tardivo e non esiste una linea guida specifica su misura per il T2D ad esordio precoce. È quindi urgente di studiare la strategia di trattamento ottimale in questa fascia di età. Precedenti studi di trattamento su T2D ad esordio precoce si concentrano principalmente sul T2D diagnosticato nei bambini e l'adolescenza (<18 anni) [3] mentre gli studi sui giovani adulti sono scarsi [4,5].

Gli agonisti del recettore del peptide-1 simili al glucagone (GLP-1 RA), una nuova classe di farmaci per abbassare il glucosio che hanno un effetto sostanziale sulla riduzione del peso, riduce l'incidenza di malattie cardiovascolari (CVD) nelle persone con T2D (per lo più a esordio tardivo) in studi clinici randomizzati e studi osservazionali [6-9]. Poiché le persone con T2D ad esordio precoce hanno una prevalenza molto più elevata di obesità [2], ipotizziamo che possano beneficiare maggiormente di GLP-1 RA rispetto alle loro controparti ad esordio tardivo.

Lo scopo di questo studio è di valutare i benefici cardiovascolari di GLP-1 RA aggiunti alla metformina nei giovani adulti con T2D (diagnosticato all'età di 18-39 anni). Poiché l'uso di insulina è prevalente nelle persone con T2D ad esordio precoce, confronteremo gli utenti GLP-1 RA con gli utenti di insulina. Per il motivo di confronto, valuteremo anche l'incidenza di CVD negli utenti GLP-1 RA rispetto agli utenti di insulina nell'aiuto (età ≥40 anni) T2D.

Metodi Studio della popolazione applicheremo un quadro di prova target emulato (la Tabella 2 mostra le specifiche e l'emulazione dello studio target) basate sui registri nazionali svedesi per emulare uno studio clinico randomizzato sull'efficacia comparativa di GLP-1 RA e insulina sull'incidenza CVD. I potenziali partecipanti sono persone con diagnosi di T2D all'età di ≥18 anni nel 1997-2020 (n = 617.727), con almeno un record nel National Diabetes Register (NDR). La data della diagnosi del diabete è definita come il primo record di diabete in NDR o nel National Patient Register (NPR), o il primo record di prescrizione di farmaci che lascina il glucosio nel National Prescrited Drug Register (NPDR), o al centro dell'anno autoportato alla diagnosi registrata in NDR, a seconda di quale si presenta.

Includeremo le persone con diagnosi di T2D per più di 6 mesi e con uso della metformina entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di interesse (GLP-1 RA o insulina). Gli individui saranno esclusi se soddisfano uno dei seguenti criteri in qualsiasi momento (se non diversamente indicato) prima o all'iniziazione del trattamento: (1) altri tipi di diagnosi del diabete registrati in NDR o NPR; (2) diagnosi di pancreatite acuta un mese prima dell'inizio del trattamento; (3) diagnosi di altre malattie del pancreas (pancreatite cronica, cisti di pancreatis, ecc.; Codice ICD-10 K86) registrata in NPR; (4) Uso di RA GLP-1 o insulina entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento, (5) malattia renale avanzata (EGFR <30 ml/min/1,73 M2, dialisi o trapianto di rene [Codici di procedura: KAS [10]]); (6) Malattia epatica allo stadio terminale (K70.4, K71.1, K72, Z94.4, Codici di procedura JJC); (7) Cancro del sistema digestivo (codici ICD: C15-C26) o ghiandole endocrine come tiroide (codici ICD: C73-C75); (8) Malattie intestinali infiammatorie (ICD-10 K50-K52) (Tabella 2).

Le informazioni sul trattamento sull'uso di droghe prescritte saranno recuperate dall'NPDR, che è stata istituita nel giugno del 2005. Creeremo due armi di partecipanti in base alle informazioni sul trattamento nel 2010-2020. Il braccio di esposizione sono nuovi utenti di GLP-1 RA (con almeno una dispensa di GLP-1 RA, senza limiti alla dose) mentre il braccio di confronto è utenti di insulina (con almeno una dispensa di insulina, senza restrizioni alla dose). I codici ATC per diversi farmaci per abbassare il glucosio sono elencati nella Tabella 1. La data di dispensa è considerata il momento dell'inizio del trattamento. Ulteriori trattamenti aggiuntivi o un trattamento alternativo dopo l'inizio del trattamento è consentito.

Risultati Il risultato principale è i principali eventi cardiovascolari avversi (MACE), definiti come un risultato composito di morte cardiovascolare (Codici ICD-10: I00-I99) registrati nel registro delle cause di morte e infarto miocardiale non fatale (ICD-10: I21, I22 in NPR), fresca non favolosa (I60-64) Insufficienza cardiaca (I50) registrata in NPR. Il risultato secondario è un risultato CVD composito speso che includeva la morte cardiovascolare (I00-I99), qualsiasi malattia cardiaca ischemica (I20-I25), ictus (I60-61, I63-64), insufficienza cardiaca ospedalizzata (I50), revascolarizzazione coronarica (procedura di procedura nel Registro dei pazienti nazionali: FNB, FNC, FND, FND [FND []. e malattie arteriose periferiche (i70, i73,9). Per i codici ICD relativi al CVD registrati in NPR, useremo diagnosi primarie e fino a 6 secondarie da dati ospedalieri e ambulatoriali per definire il primo evento CVD. Tuttavia, tra quelli con codici ICD correlati al CVD registrati prima dell'avvio del trattamento, se lo stesso codice ICD viene nuovamente registrato in NPR dopo l'iniziazione del trattamento, la persona verrà identificata come un nuovo evento CVD durante il follow-up solo se il codice ICD è registrato come diagnosi primaria nei dati relativi ai pazienti.

Analizzeremo anche la morte per qualsiasi causa come risultato secondario. Le covariate BMI e HbA1c sono i principali fattori che influenzano la scelta di diversi trattamenti. Recuperemo i dati di BMI e HBA1C fino a 5 anni prima dell'inizio del trattamento da NDR. Le informazioni sul paese di nascita, il livello di istruzione e il sesso saranno ottenuti dal registro totale della popolazione. I dati su comorbidità e ricoveri saranno ottenuti da NPR mentre i dati del trattamento saranno ottenuti da NPDR.

Analisi statistica L'analisi principale sarà un'analisi intenzionale per il trattamento e la durata di follow-up sarà calcolata dal momento dell'inizio del trattamento fino al verificarsi di esito, morte, emigrazione o 31 dicembre 2021 (8 giugno 2022, per la mortalità per tutte le cause).

Useremo i modelli di regressione logistica per stimare l'incidenza cumulativa dei risultati in determinati punti temporali durante il follow-up (come 1 o 2 anni) per ciascun gruppo di trattamento. La differenza di rischio tra diversi gruppi di trattamento e rapporti di rischio verrà quindi calcolata in base all'incidenza cumulativa.

Bilanceremo le caratteristiche di base tra diversi gruppi di trattamento usando il metodo di ponderazione della probabilità inversa. Le caratteristiche di base comprendono il paese di nascita, il livello di istruzione più raggiunto, l'anno alla diagnosi del diabete, l'età all'inizio del trattamento, il sesso, (1997-2000, 20001-2005, 2006-2010, 2010-2020), la durata del diabete è usata per il trattamento, l'HBA1c (continuo) e il BMI (continui) entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento (il diabete di tempo usato per il trattamento è usata per il trattamento per il trattamento, l'HBA1c (continua) (continua) e BMI (continui) entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento (la record di chiusura sarà usata per il trattamento per il trattamento. the time gap between HbA1c (or BMI) measurement and treatment initiation, the interaction term between HbA1c (or BMI) and the time gap, and comorbidities, hospitalizations and drug use as listed in Table 3. Specifically, for glucose-lowering drug use, we consider the following factors as covariates: SGLT2 inhibitor use, DPP-4 inhibitor use, and use of other glucose-lowering drugs entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento. Alle persone senza dati HBA1C (o BMI) entro 5 anni prima che l'inizio del trattamento verrà assegnata ai valori mediani della popolazione con una variabile binaria aggiuntiva per indicare se i valori sono imputati o meno.

Altre analisi utilizzeremo il cambiamento di peso corporeo prima e dopo l'inizio del trattamento come risultato di confronto positivo, tra le persone con registrazioni di peso corporeo sia entro 6 (o 3?) Mesi prima che dopo l'inizio del trattamento.

Come analisi di sensibilità, utilizzeremo anche un'analisi per-protocollo, in cui i partecipanti saranno anche censurati al momento della interruzione del trattamento (se non ricevevano una ricarica 90 giorni dopo la dispensa. Si ritiene che i partecipanti abbiano interrotto il farmaco se non hanno ricevuto una ricarica 90 giorni dopo la dispensa del farmaco assegnato.

Riferimenti

1. Xie J, Wang M, Long Z, et al. ESOME globale del diabete di tipo 2 negli adolescenti e nei giovani adulti, 1990-2019: analisi sistematica del Burden of Disease Study 2019. BMJ 2022; 379: E072385.
2. Magliano DJ, Sacre JW, Harding JL, Gregg EW, Zimmet PZ, Shaw JE. Diabete mellito di tipo 2 ad insorgenza giovani - Implicazioni per la morbilità e la mortalità. Nat Rev Endocrinol 2020; 16 (6): 321-31.
3. Misra S, Ke C, Srinivasan S, et al. Intuizioni attuali e tendenze emergenti nel diabete di tipo 2 ad esordio precoce. Lancet Diabete Endocrinol 2023; 11 (10): 768-82.
4. Chan JCN, Paldánius PM, Mathieu C, Stumvoll M, Matthews DR, Del Prato S. Terapia di combinazione precoce Escalation del trattamento ritardato nel diabete di tipo 2 ad insorgenza di nuova diagnosi: una subanalisi dello studio Verifica. Diabete obes metab 2021; 23 (1): 245-51.
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6. Svanström H, Ueda P, Melbye M, et al. Uso di liraglutide e rischio di importanti eventi cardiovascolari: uno studio di coorte basato sul registro in Danimarca e Svezia. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7 (2): 106-14.
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10. Xie Y, Bowe B, Xian H, Loux T, McGill JB, Al-ALY Z. Efficacia comparativa degli inibitori SGLT2, agonisti del recettore GLP-1, inibitori DPP-4 e sulfonilurea sul rischio di importanti eventi cardiovascolari avversi: emulazione di una sperimentazione bersaglio randomizzata con cartelle di salute elettronica. Lancet Diabete Endocrinol 2023; 11 (9): 644-56.