Sammenlignende kardiovaskulær effektivitet af GLP-1 Ras vs. insulin i tidlig begyndt type 2-diabetes

Yuxia Wei Introduktion Forekomsten af ​​T2D i ungdomsårene og unge voksne øges alarmerende over hele verden [1]. Tidlig begyndelse (alder ved diagnose <40) T2D er mere aggressiv og har hurtigere beta-celleforringelse end sent-begyndt T2D [2]. De behandles imidlertid på samme måde med sent-begyndt T2D, og ​​der er ingen specifik retningslinje, der er skræddersyet til T2D-begyndelsen. Der er derfor et presserende behov for at undersøge den optimale behandlingsstrategi i denne aldersgruppe. Tidligere behandlingsundersøgelser af T2D-begyndelsen af ​​T2D fokuserer for det meste på T2D-diagnosticeret hos børn og ungdom (<18 år) [3], mens undersøgelser hos unge voksne er knappe [4,5].

Glucagon-lignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1 RA), en ny klasse af glukosesænkende medikamenter, der har betydelig virkning på vægttab, har vist sig at reducere forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdomme (CVD) hos mennesker med (for det meste sent-begyndt) T2D i både randomiserede kliniske forsøg og observationsundersøgelser [6-9]. Da mennesker med T2D i tidligt begyndelse har en meget højere udbredelse af fedme [2], antager vi, at de kan drage fordel af GLP-1 RA end deres sene begyndende kolleger.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere de kardiovaskulære fordele ved GLP-1 RA tilføjet til metformin hos unge voksne med T2D (diagnosticeret i en alder af 18-39 år). Da insulinbrug er udbredt hos personer med T2D i tidligt begyndelse, vil vi sammenligne GLP-1 RA-brugere med insulinbrugere. Til sammenligning vil vi også vurdere CVD-forekomst hos GLP-1 RA-brugere versus insulinbrugere i sent-begyndt (alder ≥40 år) T2D.

Metoder Studiepopulation Vi anvender en emuleret målforsøgsramme (tabel 2 viser specifikationen og emuleringen af ​​målforsøget) baseret på svensk landsdækkende registre for at efterligne et randomiseret klinisk forsøg med den sammenlignende effektivitet af GLP-1 RA og insulin på CVD-forekomst. Potentielle deltagere er mennesker, der er diagnosticeret med T2D i alderen ≥18 år i 1997-2020 (n = 617.727), med mindst en post i National Diabetes Register (NDR). Datoen for diabetesdiagnose defineres som den første registrering af diabetes i NDR eller det nationale patientregister (NPR) eller den første registrering af glukosenænkende lægemiddelrecept i det nationale foreskrevne lægemiddelregister (NPDR) eller midt i det selvrapporterede år ved diagnose registreret i NDR, alt hvad der kommer først.

Vi vil inkludere personer, der er diagnosticeret med T2D i mere end 6 måneder og med metforminbrug inden for 6 måneder før påbegyndelsen af ​​behandlingen af ​​interesse (GLP-1 RA eller insulin). Enkeltpersoner vil blive udelukket, hvis de opfylder et af følgende kriterier når som helst (medmindre andet er angivet) før eller ved behandlingsinitiering: (1) andre typer diabetesdiagnose registreret i NDR eller NPR; (2) diagnose af akut pancreatitis en måned før behandlingsinitiering; (3) diagnose af andre bugspytkirtelsygdomme (kronisk pancreatitis, cyste af pancreatis osv.; ICD-10-kode K86) registreret i NPR; (4) Brug af GLP-1 RA eller insulin inden for 1 år før behandlingsinitiering, (5) Avanceret nyresygdom (EGFR <30 ml/min/1,73 M2, dialyse eller nyretransplantation [procedurekoder: Kas [10]]); (6) Leversygdom i slutstadiet (K70.4, K71.1, K72, Z94.4, procedurekoder JJC); (7) kræft i fordøjelsessystemet (ICD-koder: C15-C26) eller endokrine kirtler såsom skjoldbruskkirtel (ICD-koder: C73-C75); (8) Inflammatoriske tarmsygdomme (ICD-10 K50-K52) (tabel 2).

Behandlingsoplysninger om foreskrevet stofbrug hentes fra NPDR, der blev oprettet i juni 2005. Vi opretter to arme af deltagere baseret på behandlingsoplysninger i 2010-2020. Eksponeringsarmen er nye brugere af GLP-1 RA (med mindst en dispensation af GLP-1 RA uden begrænsning af dosis), mens sammenligningsarmen er insulinbrugere (med mindst en dispensation af insulin uden begrænsning af dosis). ATC-koder for forskellige glukosenænkende lægemidler er anført i tabel 1. Datoen for dispensation betragtes som tidspunktet for behandlingsinitiering. Yderligere yderligere behandling eller alternativ behandling efter behandlingsinitiering er tilladt efter behov.

Outcomes The primary outcome is major adverse cardiovascular events (MACE), defined as a composite outcome of cardiovascular death (ICD-10 codes: I00-I99) recorded in the Causes-of-Death Register, and nonfatal myocardial infarction (ICD-10: I21, I22 in NPR), nonfatal stroke (I60-61, I63-64), and Indlagt hjertesvigt (I50) registreret i NPR. Det sekundære resultat er et brugt sammensat CVD-resultat, der omfattede hjerte-kar-død (I00-I99), enhver iskæmisk hjertesygdom (I20-I25), slagtilfælde (i60-61, i63-64), hospitaliseret hjertesvigt (I50), koronar revaskularisering (procedurekoder i nationalt patientregister: FNA, FNB, FNC, FND, FND, FNE, FNE, FNGE Perifere arterielle sygdomme (I70, i73.9). For CVD-relaterede ICD-koder, der er registreret i NPR, bruger vi primære og op til 6 sekundære diagnoser fra ambulante og ambulante data til at definere den første CVD-begivenhed. Blandt dem med CVD-relaterede ICD-koder, der er registreret før behandlingsinitiering, hvis den samme ICD-kode er registreret igen i NPR efter behandlingsinitiering, vil personen blive identificeret som at have en ny CVD-begivenhed under opfølgningen kun, hvis ICD-koden registreres som den primære diagnose i indpatientdataene.

Vi vil også analysere død af enhver årsag som et sekundært resultat. Covariater BMI og HBA1C er de vigtigste faktorer, der påvirker valget af forskellige behandlinger. Vi henter BMI- og HBA1C -data op til 5 år før behandlingsinitiering fra NDR. Oplysninger om fødselsland, uddannelsesniveau og sex opnås fra det samlede befolkningsregister. Data om komorbiditeter og indlæggelser opnås fra NPR, mens behandlingsdata opnås fra NPDR.

Statistisk analyse Hovedanalysen vil være en intention-to-treat-analyse, og opfølgningsvarigheden beregnes ud fra behandlingstidspunktet indtil forekomsten af ​​resultat, død, emigration eller 31. december 2021 (8. juni 2022 for dødelighed af al årsag).

Vi vil bruge logistiske regressionsmodeller til at estimere den kumulative forekomst af resultater på givne tidspunkter under opfølgning (såsom 1 eller 2 år) for hver behandlingsgruppe. Risikoforskellen mellem forskellige behandlingsgrupper og risikoforhold beregnes derefter baseret på kumulativ forekomst.

Vi vil afbalancere baselineegenskaberne mellem forskellige behandlingsgrupper ved hjælp af den inverse sandsynlighedsvægtningsmetode. Baselineegenskaberne inkluderer fødselsland, det højeste opnåede uddannelsesniveau, år ved diabetesdiagnose, alder ved behandlingsinitiering, køn, (1997-2000, 20001-2005, 2006-2010, 2010-2020), diabetesvarighed ved behandlingsstart, HBA1C (kontinuerlig) og BMI (kontinuerlig) inden for 5 år før behandlingsstart (Registret LADES TIDEN TIDEN TIDEN TIDEN TIDEN TIDEN TIDEN TIDEN TIL BESKYTTELSE, INDTAGELSER I FÆLLES TILBESKRIVELSE I FÆLLES TIL FÆLLES TIL FÆLLES TIL FÆLLES TIL TIL FÆLLES TIL FÆLLES TIL FÆLLES TIL FÆLLES TIL FÆLLE individ), tidsgabet mellem HbA1c (eller BMI) måling og behandlingsinitiering, interaktionsudtrykket mellem HBA1C (eller BMI) og tidsgapp Glukosenænkende medikamenter inden for 6 måneder før behandlingsinitiering. Mennesker uden HBA1C (eller BMI) data inden for 5 år før behandlingsinitiering tildeles befolkningens medianværdier med en yderligere binær variabel for at indikere, om værdierne er beregnet eller ej.

Andre analyser Vi vil bruge ændringer i kropsvægt før og efter behandlingsinitiering som et positivt sammenligningsresultat blandt mennesker med registreringer af kropsvægt både inden for 6 (eller 3?) Måneder før og efter behandlingsinitiering.

Som en følsomhedsanalyse vil vi også bruge en per-protokolanalyse, hvor deltagerne yderligere vil blive censureret på tidspunktet for behandling af behandlingen (hvis de ikke modtog en påfyldning 90 dage efter dispensationen. Deltagerne anses for at have afbrudt lægemidlet, hvis de ikke modtog en påfyldning 90 dage efter dispensationen af ​​det tildelte lægemiddel.

Referencer

1. Xie J, Wang M, Long Z, et al. Global byrde af type 2-diabetes hos unge og unge voksne, 1990-2019: Systematisk analyse af Global Burden of Disease Study 2019. BMJ 2022; 379: E072385.
2. Magliano DJ, Sacre JW, Harding JL, Gregg EW, Zimmet PZ, Shaw JE. Ung -Onset type 2 diabetes mellitus - implikationer for sygelighed og dødelighed. Nat Rev Endocrinol 2020; 16 (6): 321-31.
3. Misra S, Ke C, Srinivasan S, et al. Aktuel indsigt og nye tendenser i diabetes med tidlig begyndt type 2. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11 (10): 768-82.
4. Chan JCN, Paldánius PM, Mathieu C, Stumvoll M, Matthews DR, Del Prato S. Tidlig kombinationsterapi forsinket behandlingsoptrapning i nyligt diagnosticeret ung-begyndende type 2-diabetes: en subanalyse af verificeringsundersøgelsen. Diabetes Obes Metab 2021; 23 (1): 245-51.
5. Zeitler P, Galindo RJ, Davies MJ, et al. Tidlig begyndende type 2-diabetes og tirzepatidbehandling: En post hoc-analyse fra det kliniske forsøgsprøveprogram. Diabetes Care 2024; 47 (6): 1056-64.
6. Svanström H, Ueda P, Melbye M, et al. Anvendelse af liraglutid og risiko for større kardiovaskulære begivenheder: en registerbaseret kohortundersøgelse i Danmark og Sverige. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7 (2): 106-14.
7. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid- og kardiovaskulære resultater hos patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom (harmoni-resultater): en dobbeltblind, randomiseret placebokontrolleret undersøgelse. Lancet 2018; 392 (10157): 1519-29.
8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid og kardiovaskulære resultater i type 2 -diabetes. N Engl J Med 2016; 375 (4): 311-22.
9. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid og kardiovaskulære resultater hos patienter med type 2 -diabetes. N Engl J Med 2016; 375 (19): 1834-44.
10. Xie Y, Bowe B, Xian H, Loux T, McGill JB, Al-Aly Z. Sammenlignende effektivitet af SGLT2-hæmmere, GLP-1-receptoragonister, DPP-4-hæmmere og sulfonyluraer på risiko for store negative hjerte-kar-hændelser: emulering af et randomiseret målforsøg ved hjælp af elektroniske sundhedsregistre. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11 (9): 644-56.