Fáze IIb studie AST-3424 u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem s vysokou expresí AKR1C3

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s patologicky potvrzeným pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC).
2. Dokumentovaná progrese onemocnění potvrzená zobrazovacími metodami po selhání předchozích systémových terapií obsahujících inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI).
3. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B nebo C; nevhodní pro nebo odmítající chirurgickou resekci nebo lokoregionální jaterní terapie (včetně transarteriální intervence a ablace).
4. Jaterní funkce Child-Pugh třídy A nebo B (skóre ≤ 7), bez anamnézy jaterní encefalopatie.
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre 0 nebo 1.
6. Nejméně jedno měřitelné mimolební ložisko podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1.
7. Předpokládaná délka přežití ≥ 3 měsíce.
8. Dostupnost patologických tkáňových bloků nebo řezů (včetně archivovaných vzorků) pro analýzu exprese AKR1C3 a souvisejících biomarkerů. Výsledky imunohistochemie (IHC) musí potvrdit vysokou expresi AKR1C3.
9. Dostatečná funkce orgánů.

10. Pro subjekty pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb):

    Hladina HBV DNA musí být < 2000 IU/mL nebo 10⁴ kopií/mL. Subjekty musí být léčeny anti-HBV terapií. Tato terapie musí být udržována po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

    Pro subjekty pozitivní na protilátku proti HCV musí být hladina HCV-RNA pod dolní hranicí detekce (LLOD) studijního centra.

11. Ženské subjekty schopné otěhotnět nesmí kojit a musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 7 dnů před zahájením léčby. Pozitivní výsledek těhotenského testu v moči musí být potvrzen těhotenským testem ze séra.
12. Ženské a mužské subjekty schopné reprodukce musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zařazení do studie až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.
13. Subjekty se musí dobrovolně účastnit studie, poskytnout písemný informovaný souhlas po úplném pochopení podrobností studie a mít dobrou spolupráci pro studijní léčbu, pozorování a následné procedury.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti s intrahepatálním cholangiokarcinomem, hepatocelulárním karcinomem s dvojitým fenotypem, fibrolamelárním hepatocelulárním karcinomem nebo karcinosarkomem.
2. Neléčené aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s metastázami CNS, které byly adekvátně léčeny, dosáhly stabilního onemocnění po dobu nejméně 4 týdnů potvrzeného klinickým vyšetřením a MRI mozku během screeningu, nevyžadují léčbu steroidy nebo antikonvulzivy a nevykazují klinické příznaky, mohou být zařazeny do studie.
3. Anamnéza jiných maligních tumorů během posledních 2 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ plic, prsu nebo jiných lokalizací, nebo jiných tumorů, jejichž související léčba nebude interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijního léku.
4. Anamnéza závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění.
5. Před prvním podáním dávky byla podána protinádorová léčba včetně lokoregionální radioterapie, chemoterapie, imunoterapie nebo cílené terapie do 4 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší); pro léčbu nitrosoureami nebo mitomycinem C je vyžadována 6týdenní vyřazovací perioda; pro perorální fluoropyrimidinové léky nebo malé molekuly cílené terapie stačí pouze 2týdenní vyřazovací perioda.
6. Před prvním podáním dávky byla provedena velká chirurgická operace jiná než diagnostické procedury nebo lokoregionální terapie cílená na jaterní ložiska do 4 týdnů.
7. Před prvním podáním dávky byla podána experimentální léčiva v jiných klinických studiích do 4 týdnů.
8. Veškerá toxicita z předchozích protinádorových terapií se musí do zahájení podávání studijního léku upravit na ≤ stupeň 1.
9. Středně velký až velký symptomatický pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující torakocentézu/paracentézu nebo s anamnézou torakocentézy/paracentézy do 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
10. Potřeba současného užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během studie.
11. Jakékoli závažné akutní nebo chronické infekce vyžadující systémovou antibiotickou nebo antivirovou terapii při screeningu.
12. Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo pozitivní výsledek testu na syfilis.
13. Těhotné, kojící ženy nebo ženy plánující těhotenství.
14. Současná onemocnění, která mohou narušit průběh studie, nebo fyzické abnormality, které podle názoru vyšetřovatele představují pro subjekt nadměrné riziko, včetně, ale ne omezeno na, anamnézy významného gastrointestinálního krvácení do 3 měsíců před zařazením nebo vysoké riziko krvácení, aktivního peptického vředu, nekontrolovaného duševního onemocnění nebo duševních poruch, které mohou narušit porozumění subjektu informovanému souhlasu nebo spolupráci s léčbou.
15. Anamnéza přecitlivělosti na ethanol nebo propylenglykol.
16. Další důvody, které podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast v této klinické studii.