Studio di Fase IIb di AST-3424 in Pazienti con Carcinoma Epatocellulare Avanzato ad Alta Espressione di AKR1C3

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato confermato istologicamente.
2. Progressione di malattia documentata confermata da imaging medico dopo fallimento di precedenti regimi di terapia sistemica contenenti inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).
3. Stadio B o C secondo la classificazione di Barcellona (BCLC); non eleggibili o che rifiutano la resezione chirurgica o le terapie locoregionali epatiche (inclusi interventi transarteriali e ablazione).
4. Funzionalità epatica di classe A o B secondo Child-Pugh (punteggio ≤ 7), senza storia di encefalopatia epatica.
5. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con punteggio 0 o 1.
6. Almeno una lesione extracranica misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
7. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
8. Disponibilità di blocchi o sezioni di tessuto patologico (inclusi campioni archiviati) per l'analisi dell'espressione di AKR1C3 e biomarcatori correlati. I risultati dell'immunoistochimica (IHC) devono confermare un'elevata espressione di AKR1C3.
9. Adeguata funzionalità d'organo.

10. Per soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb):

    Il livello di DNA dell'HBV deve essere < 2000 IU/mL o 10⁴ copie/mL. I soggetti devono essere in terapia anti-HBV. Questa terapia deve essere mantenuta per tutta la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Per soggetti positivi all'anticorpo dell'HCV, il livello di HCV-RNA deve essere inferiore al limite inferiore di rilevabilità (LLOD) del centro di studio.

11. Le donne in età fertile devono non essere in allattamento e avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Un test di gravidanza urinario positivo deve essere confermato da un test di gravidanza sierico.
12. Donne e uomini in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dal momento dell'arruolamento nello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
13. I soggetti devono partecipare volontariamente allo studio, fornire il consenso informato scritto dopo aver compreso appieno i dettagli dello studio e avere una buona compliance per collaborare con il trattamento, l'osservazione e le procedure di follow-up dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con colangiocarcinoma intraepatico, carcinoma epatocellulare a doppio fenotipo, carcinoma epatocellulare fibrolamellare o carcinosarcoma.
2. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non trattate. I soggetti con metastasi del SNC che hanno ricevuto un trattamento adeguato, hanno ottenuto una malattia stabile per almeno 4 settimane confermata da esame clinico e risonanza magnetica cerebrale durante lo screening, non richiedono terapia steroidea o anticonvulsivante e non presentano sintomi clinici possono essere arruolati nello studio.
3. Una storia di altri tumori maligni entro 2 anni, ad eccezione di carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ del polmone, della mammella o di altri siti, o altri tumori i cui trattamenti correlati non interferiranno con la valutazione di sicurezza o efficacia del farmaco in studio.
4. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari.
5. Ha ricevuto terapie antitumorali inclusa radioterapia locoregionale, chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata entro 4 settimane o 5 emivite (la più breve) prima della prima dose; per il trattamento con nitrosourea o mitomicina C, è richiesto un periodo di washout di 6 settimane; per farmaci fluoropirimidina orali o farmaci di terapia mirata a piccole molecole, è necessario solo un periodo di washout di 2 settimane.
6. Ha subito un intervento chirurgico maggiore diverso da procedure diagnostiche o terapia locoregionale mirata alle lesioni epatiche entro 4 settimane prima della prima dose.
7. Ha ricevuto farmaci sperimentali in altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose.
8. Tutte le tossicità delle precedenti terapie antitumorali devono essere risolte a ≤ grado 1 all'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
9. Versamento pleurico, pericardico o ascite sintomatico da moderato a grande che richiede toracentesi/paracentesi o con una storia di toracentesi/paracentesi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Necessità di uso concomitante di forti inibitori o induttori del CYP3A4 durante il periodo di studio.
11. Qualsiasi infezione acuta o cronica grave che richiede terapia antibiotica o antivirale sistemica allo screening.
12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota o risultato positivo al test per la sifilide.
13. Donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza.
14. Malattie concomitanti che possono interferire con la conduzione dello studio, o anomalie fisiche che lo sperimentatore ritiene rappresentino un rischio eccessivo per il soggetto, inclusi ma non limitati a una storia di sanguinamento gastrointestinale significativo entro 3 mesi prima dell'arruolamento o un alto rischio di sanguinamento, ulcera peptica attiva, malattia mentale non controllata o disturbi mentali che possono interferire con la comprensione del modulo di consenso informato o la cooperazione con il trattamento.
15. Una storia di ipersensibilità all'etanolo o al glicole propilenico.
16. Altri motivi giudicati dallo sperimentatore che rendono il soggetto non idoneo a partecipare a questo studio clinico.