Fase IIb-studie af AST-3424 hos patienter med AKR1C3-højt udtrykkende fremskreden hepatocellulær karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med patologisk bekræftet fremskreden hepatocellulær karcinom (HCC).
2. Dokumenteret sygdomsprogression bekræftet ved medicinsk billeddiagnostik efter fiasko med tidligere systemiske behandlingsregimer indeholdende immuncheckpoint-hæmmere (ICI'er).
3. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C; ikke egnet til eller afviser kirurgisk resektion eller lokoregionale leverbehandlinger (inklusive transarteriel intervention og ablation).
4. Child-Pugh klasse A eller B leverfunktion (score ≤ 7), uden tidligere hepatisk encefalopati.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1.
6. Mindst én målebar ekstrakraniel læsion ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
7. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
8. Tilgængelighed af patologiske vævsblokke eller snit (inklusive arkiverede prøver) til AKR1C3-ekspression og relateret biomarkøranalyse. Immunhistokemi (IHC) resultater skal bekræfte høj ekspression af AKR1C3.
9. Tilstrækkelig organfunktion.

10. For forsøgspersoner positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb):

    HBV-DNA-niveau skal være < 2000 IU/mL eller 10⁴ kopier/mL. Forsøgspersoner skal modtage anti-HBV-terapi. Denne terapi skal opretholdes gennem hele studieperioden og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

    For forsøgspersoner positive for HCV-antistof, skal HCV-RNA-niveau være under detektionsgrænsen (LLOD) på studiestedet.

11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke amme og skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 7 dage før behandlingsstart. Et positivt urin-graviditetstestresultat skal bekræftes med en serum-graviditetstest.
12. Kvindelige og mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra studiestart til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
13. Forsøgspersoner skal frivilligt deltage i studiet, give skriftligt informeret samtykke efter fuld forståelse af studiedetaljerne og have god compliance til at samarbejde om behandling, observation og opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med intrahepatisk kolangiokarcinom, dobbelt-fænotype hepatocellulær karcinom, fibrolamellært hepatocellulær karcinom eller karcinosarkom.
2. Ubehandlede aktive centralnervesystem (CNS) metastaser. Forsøgspersoner med CNS-metastaser, der har modtaget adækvat behandling, opnået stabil sygdom i mindst 4 uger bekræftet ved klinisk undersøgelse og hjerne-MRT under screening, ikke kræver steroid eller antikonvulsiv terapi og ikke har kliniske symptomer, kan inkluderes i studiet.
3. Tidligere andre ondartede tumorer inden for 2 år, undtagen adækvat behandlet basalcellekarcinom i huden, carcinoma in situ i lunge, bryst eller andre steder, eller andre tumorer hvis relaterede behandlinger ikke vil forstyrre sikkerheds- eller effektvurderingen af undersøgelsesmedicinen.
4. Tidligere alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme.
5. Har modtaget anti-tumorbehandlinger inklusive lokoregional stråleterapi, kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi inden for 4 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er kortest) før første dosis; for behandling med nitrosourinstoffer eller mitomycin C kræves en 6-ugers udvaskningsperiode; for orale fluoropyrimidin-lægemidler eller småmolekyle målrettede terapi-lægemidler kræves kun en 2-ugers udvaskningsperiode.
6. Har gennemgået større kirurgi udover diagnostiske procedurer eller lokoregional terapi rettet mod leverlæsioner inden for 4 uger før første dosis.
7. Har modtaget undersøgelsesmedicin i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før første dosis.
8. Alle toksiciteter fra tidligere anti-kræftbehandlinger skal være reduceret til ≤ grad 1 ved start af undersøgelsesmedicinadministration.
9. Moderat til stor symptomatisk pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver thorakocentese/paracentese eller med historie for thorakocentese/paracentese inden for 2 uger før start af studiebehandling.
10. Behov for samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere under studieperioden.
11. Alvorlige akutte eller kroniske infektioner, der kræver systemisk antibiotika eller antiviral terapi ved screening.
12. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller positiv syfilistestresultat.
13. Gravide, ammende eller kvinder, der planlægger at blive gravide.
14. Samtidige sygdomme, der kan forstyrre gennemførelsen af studiet, eller fysiske abnormaliteter, som undersøgeren vurderer udgør en overdreven risiko for forsøgspersonen, herunder men ikke begrænset til historie for signifikant gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før inklusion eller høj risiko for blødning, aktiv mavesår, ukontrolleret sindslidelse eller psykiske lidelser, der kan forstyrre forsøgspersonens forståelse af informeret samtykkeformular eller samarbejde om behandling.
15. Tidligere overfølsomhed over for ethanol eller propylenglycol.
16. Andre årsager vurderet af undersøgeren, der gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i dette kliniske studie.